环境因素与多发性硬化

周颖莲 付锦

环境因素与多发性硬化

周颖莲 付锦

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种主要累及中枢神经系统白质的慢性、炎性、自身免疫性疾病，是导致中青年残疾的主要病因之一。其确切的发病原因及机制尚不清楚，除遗传因素外，多种环境因素如感染、地理位置(纬度)、出生季节、饮食、生活方式等均与MS的发生密切相关。明确环境因素与MS的关系可能为MS预防与治疗的研究提供新的角度和方法。本文将对环境因素与MS的关系进行综述。

多发性硬化；环境因素

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种主要累及中枢神经系统(central nervous system, CNS) 白质的慢性、炎性、自身免疫性疾病，可导致髓鞘和轴突广泛损伤，最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑,临床以多发病灶及病情反复发作为特点。MS通常在20～40岁起病，是导致中青年残疾的主要病因之一。MS的确切发病原因及机制尚不清楚，研究显示，MS以T细胞免疫介导为主，外周的CD4T细胞激活，CD4T、CD8T细胞及巨噬细胞募集到CNS形成炎性病灶，T细胞被中枢和外周的抗原递呈细胞再次激活，引起炎性反应并激活小胶质细胞及巨噬细胞，最终导致髓鞘脱失及轴索损害。CD4+T细胞是介导MS发病的主要细胞，MS患者体内Th1与Th2两个细胞亚群失衡，Th1细胞占优势。Th1分泌白细胞介素2(interleukin-2，IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及TNF-β，介导细胞免疫反应，可使病变加重；Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13及转移生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)，介导体液免疫反应，可抑制MS进展。此外，另一个T细胞亚群Th17细胞可以分泌IL-17， IL-17可上调小胶质细胞对IL-6、组织巨噬细胞炎性蛋白-2、一氧化氮、黏附因子等的表达从而参与免疫过程，在MS发病中亦起重要作用。除遗传因素外，多种环境因素如感染、地理位置(纬度)、出生月份、饮食、生活方式等均可能与MS发生密切相关。明确环境因素与MS的关系对指导治疗有重要意义。本文将对环境因素与MS的关系作一综述。

1 地理位置与出生季节

流行病学研究显示，MS的发病率与地理位置有关，随纬度变化呈现梯度改变，赤道附近发病率低(<5/100 000人·年)，北美、加拿大、北欧等高纬度地区发病率高(>100/100 000人·年)[1]。近年来研究发现，出生季节也是影响MS的一个危险因素，在北半球，春季出生的人较秋季出生的人MS发病率高，南半球则与此相反，11月份出生的人发病率高而4月份出生的人发病率低。上述两种因素导致的MS发病率的差异或许与紫外线暴露及机体内维生素D(vitamin D，VitD)水平有关，日光充足地区出生季节的影响相对较小[2]。已有法国学者研究认为紫外线辐射程度与MS发病率呈负相关[3]。另有研究表明紫外线辐射不仅通过提高机体VitD水平降低MS发病率，而且能够通过影响机体IL-10、TNF-α和调节性T(regulatory T, Tregs)细胞水平，抑制细胞免疫反应，发挥抗炎作用[4]。

2 饮食及生活方式

2.1 脂肪 现有研究表明，饱和脂肪酸和动物脂肪的摄入量与MS的死亡率呈正相关，鱼与蔬菜的摄入量与MS的死亡率呈负相关。进食低脂且富含ω-3脂肪酸的食物能降低MS复发率[5]。饮食及生活方式通过调节炎性反应及肠道菌群影响MS症状[6]。以高盐、动物脂肪、加糖饮料、油炸食物、低纤维为特点的高热量的西方饮食方式以及缺乏运动会增加促炎分子的生物合成，加重炎性反应，导致肠道微生态紊乱，改变肠道免疫；相反，运动及以摄入蔬菜、水果、豆类、鱼、益生菌为特点的低热量饮食，能够促进氧化代谢，下调促炎因子合成，保持健康的肠道微生物环境。可见，适当的营养调节可能延缓MS进程，是辅助治疗MS的方法之一。

2.2 咖啡 腺苷可通过与腺苷受体结合，帮助免疫细胞进入中枢神经系统，在MS发病过程中起重要作用。 对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型的研究发现，咖啡可通过与腺苷A1受体结合，阻止腺苷发挥作用，促进Th1细胞向Th2细胞转化，减少促炎因子分泌，阻止免疫细胞进入CNS，发挥神经保护作用[7]。与不摄入咖啡者相比，每日摄入咖啡量超过900 mL的人患MS的风险降低[8]，而且咖啡还能够延缓复发的MS患者疾病进展[9]。

2.3 VitD 饮食因素中，VitD对MS的发生及疾病活动性有重要作用[10]。动物实验研究证明VitD可降低CNS炎性，直接抑制或延缓MS进展并减轻症状。VitD可以刺激Tregs细胞，抑制炎性细胞因子，调节免疫系统的发育和功能。儿童期及产前VitD水平的改变影响机体免疫反应和自身免疫性疾病的进展[11]。VitD受体和25羟维生素D-1α羟化酶(CYP27B1)广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、B细胞及T细胞等免疫细胞表面[12]。研究表明，缺乏VitD及其受体可导致EAE模型病情恶化，缺乏CYP27B1可损伤免疫系统。VitD3增多或VitD受体传递信号增强，可以直接抑制Th1细胞活性，减少CD4+T细胞释放促炎因子IL-2、IFN-γ和TNF-α，而使Th2细胞及Tregs细胞活性增强，其分泌的抗炎细胞因子IL-4、IL-5 和IL-10增多。另外，VitD可抑制Th17细胞，使其分泌IL-17减少[13]。VitD不足会加重MS活动及进展，高水平的VitD在机体对抗细菌及病毒感染中发挥重要作用，对MS具有保护性效应[14]。

2.4 吸烟 吸烟是影响MS起病、发展及预后的主要环境因素之一[15]。吸烟对MS的影响与神经毒性及免疫调节作用相关。香烟的某些成分对CNS有直接毒性作用，其中的氰化物可导致脱髓鞘损伤。吸烟的MS患者吲哚胺2,3-过氧化酶活性减低，可导致IL-6和IL-13水平增加[16]。此外，吸烟患者肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅰ受体水平升高，产生IL-17和IL-22的细胞数量增加，单核细胞CXC趋化因子配体2(CXC chemokine ligand 2，CCL2)、CCL3、CCL10水平增加。吲哚胺2,3-过氧化酶活性减低、肾素-血管紧张素系统活性增强均可导致CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞数量减少，增加患MS的风险。Ozcan等[17]的研究中将MS患者分为严重吸烟组(n=20)和不吸烟组(n=24)，结果表明与不吸烟组相比，严重吸烟组患者认知功能明显受损。另有研究表明，吸烟影响MS发病率部分主要涉及7个试验，吸烟影响MS进展部分涉及5个试验。吸烟影响MS病程，加速MS临床进展[18]，吸烟患者的脑组织影像学病灶及脑萎缩程度较不吸烟患者严重[19]。而且，Wood[20]的研究表明，戒烟能延迟继发进展型MS起病，对疾病预后发挥保护性作用。

2.5饮酒 酒精易于跨过血-脑脊液屏障，可以提高IL-10水平，降低单个核细胞的炎性反应，刺激下丘脑-垂体-性腺轴，增加体内糖皮质激素水平，从而发挥抗炎作用。研究表明，酒精摄入量超过15 g/d能降低患MS的风险[21]。类风湿关节炎亦为T细胞免疫介导为主的自身免疫性疾病。针对小鼠类风湿关节炎模型的研究发现，持续适量摄入酒精可延迟发病，减弱淋巴细胞迁移，促进睾酮分泌，抑制胶原诱发的类风湿关节炎。基于上述研究结果，推测酒精可能对MS具有类似作用，仍需进一步研究明确。

3 感染

CNS慢性病毒感染可导致脱髓鞘疾病的发生。感染EB病毒(epstein-barr virus，EBV)、人类疱疹病毒6(haman herpes virus 6，HHV6)、单纯疱疹病毒1(herpes simplex virus 1，HSV 1)、HSV 2、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒以及寄生虫等均可能与MS发生相关。其可能的作用机制包括分子模拟、免疫调节网络失调、表位扩展、旁路激活、超抗原激活和直接细胞损伤等。其中，目前关于EBV、HHV6感染与MS的关系的研究较多，多项研究表明EBV、HHV6感染在MS的发生、发展中具有重要作用。

3.1 EBV感染 EBV是一种DNA病毒，属于γ-疱疹病毒家族的潜在致癌病毒。人群中大约90%一生中发生过EBV感染。EBV在MS发生、发展中发挥重要作用，大部分MS患者血浆EBV为阳性。美国病理学家对MS患者尸检研究发现，27%受访的MS患者脑组织脱髓鞘病灶处存在EBV抗体，87%MS患者EBV抗体滴度高于健康人。感染EBV后发生MS的平均发病时间为10年左右。系统性回顾研究显示，EBV感染单个核细胞可以明显增加MS发生风险[22]。EBV感染的B细胞在炎性反应及神经退行性变中发挥直接作用，通过激活自身反应性T细胞而引起病理改变[23]。EBV感染导致MS的相关机制包括自身反应性T细胞、B细胞的激活和扩增，免疫细胞自我耐受性下降，自身反应性B细胞存活增加[24]。

3.2 HHV6感染 尸检研究发现，MS患者脑组织切片中可检测到HHV-6阳性反应，代表性差异分析方法(representative differential analysis，RDA)检测显示MS患者脑组织中存在HHV-6 DNA，免疫组化方法显示MS患者脑组织斑块中少突神经脑质细胞或斑周围白质处含有HHV-6 病毒101K或p41，而健康对照为阴性，提示MS患者存在HHV-6感染[25]。感染HHV-6后较易于诱发MS，MS患者外周血单核细胞中HHV-6 DNA的阳性率明显高于正常对照组[26]。HHV-6具有趋神经性且广泛存在，并具有潜伏期和周期性活化的特点，能够调节机体免疫功能，其影响MS发病的机制包括细胞毒性作用、分子模拟以及急性感染阶段和病毒活化期间促进细胞活素产生等[25，27]。

4 药物

4.1 血管紧张素转化酶抑制剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)与Th1/Th17介导的MS等自身免疫性疾病具有重要关系。蛋白质组学研究发现MS患者中枢神经系统病灶存在RAAS相关肽类物质，EAE模型T细胞中，血管紧张素和血管紧张素转化酶的表达无明显变化，血管紧张素Ⅰ受体表达增加，给予血管紧张素转化酶抑制剂可以抑制血管紧张素Ⅱ的产生，减少血管紧张素Ⅰ受体的激活，抑制TH1/TH17介导的自身免疫性疾病[28]。血管紧张素转化酶抑制剂不仅能够抑制血管紧张素Ⅱ的产生，还可以影响激肽系统。缓激肽是激肽释放酶/激肽系统的终产物，是治疗CNS炎性反应的内源性靶点。血管紧张素转化酶抑制剂能够增加缓激肽水平，激活缓激肽受体1，抑制IL-17阳性细胞迁移至CNS，减轻炎性反应及EAE的严重程度[29]。此外，血管紧张素转化酶抑制剂能够降低Th1(分泌IFN-γ)/Th2(分泌IL-10)细胞因子比值，使Th1分泌的促炎细胞因子(IFN-γ)水平下降，Th2分泌的抗炎细胞因子(IL-10)水平升高[30]。

4.2 他汀类药物 基础及临床研究表明他汀类药物除了可以调节血脂，稳定动脉粥样硬化斑块外，还具有抗炎、免疫调节及神经保护作用[31]。他汀类药物能缓解甚至阻止EAE的疾病进展，并且药物耐受性及安全性良好。其具体作用机制包括抑制促炎因子表达和分泌，促进促炎因子转化为抗炎因子，减少IFN-γ介导的主要组织相容性复合物Ⅱ、黏附分子，抑制金属基质蛋白酶表达和分泌，抑制细胞因子分泌及细胞因子受体表达，抑制巨噬细胞和T细胞增殖，诱发T细胞无能，抑制B淋巴细胞激活及淋巴细胞迁移等[32]。目前，与他汀类药物相关的MS研究主要是针对EAE动物模型的研究，尚缺乏对MS患者的研究。

综上可见，越来越多的研究证实环境因素能够影响机体的免疫应答，其与MS等自身免疫性疾病的发病机制及治疗等相关性研究日益受到重视，明确环境因素与MS的关系可能为MS预防与治疗的研究提供新的角度和方法。

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(本文编辑：邹晨双)

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