偏瘫型偏头痛的研究进展

张亚倩， 黄 朔， 董 铭综述， 冯加纯审校



偏瘫型偏头痛的研究进展

张亚倩， 黄 朔， 董 铭综述， 冯加纯审校

偏瘫型偏头痛的特点是在先兆发生的同时或先兆发生60 min内出现符合偏头痛特征的头痛。先兆除必须有肢体无力特征外，还应包括视觉、言语、感觉三种先兆之一，先兆持续5 min～24 h，先兆于发作后完全消失。本文将对偏瘫型偏头痛的研究进展做系统回顾。

1 分 类

在偏瘫型偏头痛患者的一级或二级亲属中，至少有一人具有肢体无力的偏头痛先兆，则称为家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine，FHM)；若无此类亲属，则称为散发性偏瘫型偏头痛(sporadic hemiplegic migraine，SHM)。

1.1 FHM FHM已知的突变基因有CACNA1A、ATP1A2、SCN1A、PRRT2等[1，2]。前三种基因突变引起的FHM都是离子通道病，根据各自致病基因不同分别编号为FHM1、FHM2、FHM3。FHM1与染色体19p13上编码P/Q型钙通道alpha-1A亚基CACNA1A基因的突变相关[3]。FHM2与染色体1q23上编码钠/钾ATP酶催化亚基的ATP1A2基因突变有关[4]。FHM3与染色体2q24上编码脑钠通道的跨膜α亚基的SCN1A基因突变有关[5]。PRRT2基因编码非离子通道蛋白，它的作用与调节电压门控钙通道相关。PRRT2基因突变在2012年才被确定可能导致FHM，但由于在所有偏瘫型偏头痛受试者中，PRRT2基因突变与三个已知的FHM基因突变共存的现象并没有完全被排除[1]，未来的进一步研究仍需要确定PRRT2基因突变是否与FHM有关。目前为止已知类型的FHM只占整体的很小部分比例[2]。因此，除了CACNA1A，ATP1A2，SCN1A和PRRT2基因以外，尚有其他基因突变引起FHM其他类型的可能。

1.2 SHM 也是由引起FHM的遗传突变引起的，只是这种突变是自发突变或遗传自无症状的父母。基于人口和临床的研究表明，CACNA1A和ATP1A2基因突变被确定与10%～ 20% SHM相关。而在重症SHM并伴有神经系统其他表现的患者，这些基因突变的频率可能会更高[6，7]。

2 发病机制

偏瘫型偏头痛的特点是运动先兆，目前认为这种先兆最有可能是通过皮质扩散性抑制(cortical spreading depression，CSD)引起的[8]。CSD是一个由神经元和神经胶质细胞产生的可以穿越大脑皮质传播的去极化波，经历短暂兴奋-持续抑制-再兴奋的变化。CSD传播伴随着一些化学介质扩散释放到细胞外，包括兴奋性氨基酸、神经激肽、降钙素相关基因肽、血清素和脑源性神经营养因子，这可能会改变神经网络的兴奋性。CSD导致细胞内外离子分布改变，K+和H+从细胞内释放，Na+、Ca2+和Cl-与H2O一起进入细胞内，从而引起细胞肿胀，细胞外间隙体积减少。CSD需要利用葡萄糖和氧气，其复原也取决于能量代谢。

3 临床特点

偏瘫型偏头痛是一种罕见的疾病。对丹麦人群的研究发现，患病率大约为0.01%[9]，发病的平均年龄为12～17岁(1岁至51岁均可发病)，男女比约为1∶2.5～4.3[3]。

临床表现：

3.1 先兆 运动先兆是偏瘫型偏头痛的标志，除此之外通常会有两个或两个以上其他先兆，如视觉、感觉、失语、脑干症状等[10]。运动症状最常见从手部开始，逐渐沿手臂向面部蔓延。偏瘫型偏头痛的单侧症状可能在偏头痛发作间期或发作时左右互换。然而，三分之一的FHM患者可相继或同时出现双侧运动症状。肢体无力的程度可以从轻微到严重不等。

3.2 头痛 大多数偏瘫型偏头痛患者每次均有头痛发作。头痛通常发生在先兆期，最常见于视觉先兆之后发生，但也可能会出现在先兆之前。头痛可双侧或单侧，单侧头痛可在先兆症状的同侧或对侧发生[11]。头痛的严重程度可从轻度到极重度不等。

3.3 重度发作 重度发作的先兆除偏瘫外，尚可出现意识障碍、惊厥、发热、脑膜刺激征、脑脊液细胞数增多、脑水肿或脑梗死等诸多情况。先兆可以延长至数天乃至数月后才能完全缓解[12]。在罕见的情况下，严重的病例可能导致永久性脑损伤、脑梗死、脑萎缩、全脑或区域代谢减退、认知能力下降甚至死亡[13]。

3.4 发作频率和触发因素 发作频率变化非常大，但平均发作频率为每年3次。50岁以后发作频率下降，而且可发展为典型的无偏瘫型偏头痛。虽然大多数发作并没有触发因素，但据Hansen等[14]报道，劳累、亮光、急性应激、情绪紧张、睡眠过少或过多、轻度头部外伤、传统血管造影[15]可引起发作。

3.5 神经体征 发作间期，大多数患者神经系统检查是正常的，少数可有Babinski征阳性或单侧反射亢进、注视诱发的眼震、构音障碍、步态或肢体共济失调等小脑体征[16]。

3.6 癫痫 少数FHM1、FHM3患者可伴有癫痫发作[17]。

3.7 神经影像 偏瘫型偏头痛发作时，脑CT或MRI等影像学检查通常是正常的。然而据Fedak等[18]报道，少数患者，脑CT或MRI可显示水肿，皮质肿胀，轻偏瘫对侧皮质或脑膜的强化。在两个小样本的研究中发现，偏瘫型偏头痛症状发作期的磁敏感加权成像显示神经功能缺损对应的脑区脑静脉呈短暂的突出。此外，大量的研究已经证实[19]，MR灌注加权成像和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)表现为高灌注，无创或常规血管造影发现有血管舒张。Stam等[20]发现无梗死的血流灌注不足，在某些情况下，伴有血管收缩。这些结果的差异可能与成像研究的时机有关，因为有证据表明，偏头痛先兆是短暂性低灌注之后出现过量灌注。FHM1患者经常出现小脑萎缩，在偏瘫型偏头痛严重的情况下，脑MRI可显示皮质萎缩和皮质层状坏死[2]。

4 诊 断

偏瘫型偏头痛的诊断仍然是依靠临床，没有必要对所有患者行基因检测。诊断关键是可逆性肢体无力先兆与至少另一种先兆(视觉、感觉、失语、脑干症状)相结合的偏头痛。运动先兆是诊断的必要条件，家族史是区分SHM与FHM必不可少的。对于涉及导致FHM基因突变的基因检测可能是最有用的，然而，基因测试成人偏瘫型偏头痛的阳性率不高。神经影像(头部MRI或CT)，神经血管检查(MR血管成像，CT或超声)，脑电图和脑脊液分析可能有助于排除由卒中和癫痫发作等其他原因引起的无力。

国际头痛疾病分类第三版(ICHD-3)对偏瘫型偏头痛的诊断标准如下[21]：(1)至少2次发作满足标准(2)和(3)。(2)先兆由以下两者组成：① 完全可逆的无力症状；② 完全可逆的听力和(或)语言症状。(3)至少有以下四个特点：①至少一个先兆症状逐渐蔓延≥5 min，和(或)两个或两个以上的症状陆续发生；②每一个非运动先兆症状持续5～60 min，运动先兆持续小于72 h；③至少有一个先兆症状是单侧的；④先兆伴随着头痛或在60 min内发生头痛。(4)不能被另外的ICHD-3诊断所解释，排除短暂性脑缺血发作和卒中。尽管ICHD-3标准要求完全可逆的先兆症状，偏瘫型偏头痛患者偶尔发生永久性的神经功能缺损也是可以接受的。

5 鉴别诊断

5.1 脑血管疾病 除了颈动脉夹层时引起的脑缺血，可以既有一个逐步扩散的症状又有一些偏头痛的特点[22]，TIA和缺血性卒中通常症状突发，不是渐进性的一个先兆症状接另一个先兆的传播。缺血事件一般不会出现视觉闪烁或异常感觉等阳性症状，而且不太可能有恶心、呕吐、畏光、畏声等偏头痛的症状。

5.2 脑肿瘤 通常会导致渐进性而非暂时性神经症状，神经影像学可发现占位性病变。

5.3 癫痫发作后Todd麻痹 通常有阵发性症状如肢体抽搐，头部转动和意识丧失，发作后存在意识朦胧，这些有助于和偏瘫型偏头痛发作相区分。

5.4 放射治疗后卒中样偏头痛综合征(the syndrome of stroke-like migraine attacks after radiation therapy，SMART)[23]包括散发的单侧头痛、偏瘫、偏身感觉障碍、视觉和言语障碍，可缓解或缓解不佳。发作前脑照射的病史和皮质脑回增强影像表现可与偏瘫型偏头痛鉴别。SMART患者一般没有偏瘫型偏头痛的家族史。

5.5 儿童交替性偏瘫(alternating hemiplegia of childhood，AHC)[24]是一种罕见的由ATP1A3基因突变(多数患者)引起的疾病。有两份报告显示，家族性AHC的发生与ATP1A2基因突变相关，该基因是FHM2的等位基因，AHC的特点是在婴儿期开始的周期性发作的偏瘫或四肢瘫。相关症状包括肌张力障碍、发作性眼球运动(如眼震)、癫痫、认知障碍、共济失调，这些都有助于区分偏瘫型偏头痛。

5.6 中枢神经系统感染 如脑膜炎、脑炎、脓肿可引起头痛、偏瘫，但临床症状(如皮疹、发热、项强)，脑脊液分析(如细胞增多)和神经影像的结果(如脑膜增强或脑实质病变)通常指向正确的诊断[25]。

5.7 遗传性疾病 如MELAS综合征[26]，遗传性出血性毛细血管扩张症[27]的症状可以包括复发性偏头痛，如头痛和神经功能缺损。依据临床特点、影像学异常、遗传学可将这几个疾病区别于偏瘫型偏头痛。值得注意的是，MELAS是由母系遗传的线粒体tRNA的突变引起的；遗传性出血性毛细血管扩张症与中枢神经系统血管畸形有关。

5.8 Sturge～Weber 综合征 是一种罕见的先天性血管性疾病，其特点是面部毛细血管畸形(葡萄酒色斑)和影响大脑和眼睛的相关的毛细血管静脉畸形。虽然它通常不会与偏瘫型偏头痛混淆，但有Sturge～Weber综合征患头痛和发作性偏瘫发作的患者的病例报告[28]。

6 治 疗

6.1 一般治疗 偏瘫型偏头痛严重发作的患者可能因发热、意识状态差或癫痫发作需要住院治疗。这些问题都以与无偏瘫型偏头痛同样的方式处理。

6.2 药物治疗 为避免可能会导致或加剧缺血的情况，偏瘫型偏头痛患者可能需使用那些与典型的偏头痛患者相同的习惯性和预防性药物治疗。目前没有专门为偏瘫型偏头痛治疗设计的随机对照试验。然而，来自病例报告和小型序列研究发现 维拉帕米[29]、氟桂利嗪[30]、乙酰唑胺[31]、拉莫三嗪[32]、纳洛酮[33]、氯胺酮[34]治疗偏瘫型偏头痛具有疗效。

对发作频繁，发作延长，或使人衰弱的偏瘫型偏头痛患者，如果希望药物治疗，我们建议给予口服缓释维拉帕米，氟桂利嗪或乙酰唑胺治疗。缓释维拉帕米120 mg，每日1～3次。然而，对年少或老年患者我们建议维拉帕米的每日最大剂量是120 mg。氟桂利嗪的常用剂量为2.5～5 mg，每日1次，并可根据需要进一步调定剂量达每日10 mg。乙酰唑胺250 mg，每日两次。

成人偏瘫型偏头痛使用维拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺改善不佳者，尤其是那些持续性先兆症状比头痛本身还严重的患者，我们建议使用拉莫三嗪[32]。拉莫三嗪开始每日25 mg，如果需要可每周或每两周一次缓慢增加25 mg，达到每日剂量为100 mg。值得关注的是拉莫三嗪在最初的一到两个月的治疗，10%的患者可能发现有良性的皮疹，需要停药；成年人发展成危及生命的皮疹如Stevens-Johnson综合征占1/1000的风险。这种风险在儿童中有显著的增长，不建议16岁以下的患者使用该药物。

由于偏瘫型偏头痛是偏头痛的一种分型，某些常用于治疗有先兆的典型偏头痛的预防药物，包括阿米替林，托吡酯和丙戊酸钠[35]，可能是有益的，我们认为如维拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺、拉莫三嗪无效或患者无法耐受，它们可以作为替代药品使用。

7 预 后

几乎所有偏瘫型偏头痛患者的先兆症状，尽管它们可能会延长，但最终均会完全缓解。许多患者在50岁以后发作频率下降，偏瘫发作可发展为典型无偏瘫偏头痛。然而，在罕见的情况下，偏瘫型偏头痛可导致永久性神经功能障碍、脑梗死、认知能力下降甚至死亡，这些重症患者的特点是大多数于发病早期表现严重，反复昏迷，癫痫发作。

[1]Dale RC，Gardiner A，Antony J，et al. Familial PRRT2 mutation with heterogeneous paroxysmal disorders including paroxysmal torticollis and hemiplegic migraine[J]. Dev Med Child Neurol，2012，54(10)：958-960.

[2]Thomsen LL，Kirchmann M，Bjornsson A，et al. The genetic spectrum of a population-based sample of familial hemiplegic migraine[J]. Brain，2007，130(Pt 2)：346-356.

[3]Ophoff RA，Terwindt GM，Vergouwe MN，et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4[J]. Cell，1996，87(3)：543-552.

[4]De Fusco M，Marconi R，Silvestri L，et al. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2[J]. Nat Genet，2003，33(2)：192-196.

[5]Weller CM，Pelzer N，de Vries B，et al. Two novel SCN1A mutations identified in families with familial hemiplegic migraine[J]. Cephalalgia，2014，34(13)：1062-1069.

[6]Aceves J，Mungall D，Kirmani BF. Sporadic Hemiplegic Migraine with ATP1A2 and Prothrombin Gene Mutations[J]. Case Rep Neurol Med，2013，2013：895057.

[7]Dichgans M，Freilinger T，Eckstein G，et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine[J]. Lancet，2005，366(9483)：371-377.

[8]Kazemi H，Speckmann EJ，Gorji A. Familial hemiplegic migraine and spreading depression[J]. Iran J Child Neurol，2014，8(3)：6-11.

[9]Lykke TL，Kirchmann EM，Faerch RS，et al. An epidemiological survey of hemiplegic migraine[J]. Cephalalgia，2002，22(5)：361-375.

[10]Ahmed MA，Reid E，Cooke A，et al. Familial hemiplegic migraine in the west of Scotland：a clinical and genetic study of seven families[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat，1996，61(6)：616-620.

[11]Thomsen LL，Eriksen MK，Roemer SF，et al. A population-based study of familial hemiplegic migraine suggests revised diagnostic criteria[J]. Brain，2002，125(Pt 6)：1379-1391.

[12]Guedj E，Belenotti P，Serratrice J，et al. Partially reversible cortical metabolic dysfunction in familial hemiplegic migraine with prolonged aura[J]. Headache，2010，50(5)：872-877.

[13]Montani D，Girerd B，Gunther S，et al. Pulmonary arterial hypertension in familial hemiplegic migraine with ATP1A2 channelopathy[J]. Eur Respir J，2014，43(2)：641-643.

[14]Liguori C，Albanese M，Sancesario G，et al. May a suspicious psychiatric disorder hide sporadic hemiplegic migraine? Genetic test as prompting factor for diagnosis[J]. Neurol Sci，2013，34(10)：1845-1846.

[15]Munte TF，Muller-Vahl H. Familial migraine coma：a case study[J]. J Neurol，1990，237(1)：59-61.

[16]Barros J，Damasio J，Tuna A，et al. Cerebellar ataxia，hemiplegic migraine，and related phenotypes due to a CACNA1A missense mutation：12-year follow-up of a large Portuguese family[J]. JAMA Neurol，2013，70(2)：235-240.

[17]Le Fort D，Safran AB，Picard F，et al. Elicited repetitive daily blindness：a new familial disorder related to migraine and epilepsy[J]. Neurology，2004，63(2)：348-350.

[18]Fedak EM，Zumberge NA，Heyer GL. The diagnostic role for susceptibility-weighted MRI during sporadic hemiplegic migraine[J]. Cephalalgia，2013，33(15)：1258-1263.

[19]Oberndorfer S，Wober C，Nasel C，et al. Familial hemiplegic migraine：follow-up findings of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (MRI)，perfusion-MRI and [99mTc] HMPAO-SPECT in a patient with prolonged hemiplegic aura[J]. Cephalalgia，2004，24(7)：533-539.

[20]Stam AH，Louter MA，Haan J，et al. A long-term follow-up study of 18 patients with sporadic hemiplegic migraine[J]. Cephalalgia，2011，31(2)：199-205.

[21]Weigand KM，Swarts HG，Russel FG，et al. Biochemical characterization of sporadic/familial hemiplegic migraine mutations[J]. Biochim Biophys Acta，2014，1838(7)：1693-1700.

[22]Silverman IE，Wityk RJ. Transient migraine-like symptoms with internal carotid artery dissection[J]. Clin Neurol Neurosurg，1998，100(2)：116-120.

[23]Kerklaan JP，Nijeholt GJL，Wiggenraad RG，et al. SMART syndrome：a late reversible complication after radiation therapy for brain tumours[J]. J Neurol，2011，258(6)：1098-1104.

[24]Kansagra S，Mikati MA，Vigevano F. Alternating hemiplegia of childhood[J]. Handb Clin Neurol，2013，112：821-826.

[25]De BG，Ferrari DPC，Granata G，et al. CBF changes during headache-free periods and spontaneous/induced attacks in migraine with and without aura：a TCD and SPECT comparison study[J]. J Neurosurg Sci，1999，43(2)：141-147.

[26]Koo B，Becker LE，Chuang S，et al. Mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，stroke-like episodes (MELAS)：clinical，radiological，pathological，and genetic observations[J]. Ann Neurol，1993，34(1)：25-32.

[27]Vecchia D，Tottene A，Am VDM，et al. Abnormal cortical synaptic transmission in CaV2.1 knockin mice with the S218L missense mutation which causes a severe familial hemiplegic migraine syndrome in humans[J]. Front Cell Neurosci，2015，9：8.

[28]Planche V，Chassin O，Leduc L，et al. Sturge-Weber syndrome with late onset hemiplegic migraine-like attacks and progressive unilateral cerebral atrophy[J]. Cephalalgia，2014，34(1)：73-77.

[29]Hsu DA，Stafstrom CE，Rowley HA，et al. Hemiplegic migraine：hyperperfusion and abortive therapy with intravenous verapamil[J]. Brain Dev，2008，30(1)：86-90.

[30]Gallanti A，Cardin V，Tonelli A，et al. The genetic features of 24 patients affected by familial and sporadic hemiplegic migraine[J]. Neurol Sci，2011，32(Suppl 1)：S141-142.

[31]Athwal BS，Lennox GG. Acetazolamide responsiveness in familial hemiplegic migraine[J]. Ann Neurol，1996，40(5)：820-821.

[32]Lampl C，Katsarava Z，Diener HC，et al. Lamotrigine reduces migraine aura and migraine attacks in patients with migraine with aura[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(12)：1730-1732.

[33]Centonze V，Brucoli C，Macinagrossa G，et al. Non-familial hemiplegic migraine responsive to naloxone[J]. Cephalalgia，1983，3(2)：125-127.

[34]Ducros A. Familial hemiplegic migraine：a model for the genetic studies of migraine[J]. Cephalalgia，2014，34(13)：1035-1037.

[35]Pelzer N，Stam AH，Carpay JA，et al. Familial hemiplegic migraine treated by sodium valproate and lamotrigine[J]. Cephalalgia，2014，34(9)：708-711.

1003-2754(2016)03-0286-03

R747.2

2016-01-25；

2016-03-02

(吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

董 铭，E-mail：neuromdong@163.com