肌层浸润性膀胱癌化疗进展

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(中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013)

·文献综述·

肌层浸润性膀胱癌化疗进展

伍沛，李乐之*

(中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013)

肌层浸润性膀胱癌是指临床分期为cT2-cT4的膀胱癌。其恶性程度高，较易发生淋巴结及远处转移，治疗复杂，预后较差。根治性膀胱切除、盆腔淋巴结清扫、尿流改道术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案。但术后存在较高的局部复发及远处转移风险，术前和术后予以辅助化疗在一定程度上可以提高患者生存率，降低复发率，但目前仍存在争议。本文就肌层浸润性膀胱癌的不同辅助化疗手段研究进展及临床应用情况作一综述。

肌层浸润性膀胱癌； 膀胱癌根治术； 化疗

在全球范畴内，膀胱癌是泌尿男生殖系肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一[1]。在我国，其发病率居泌尿系统恶性肿瘤的第一位[2]。约30%的膀胱癌在确诊时为肌层浸润性肿瘤，约15%的患者存在局部和/或远处转移；另外，约30%～40%的肌层浸润性膀胱癌在整个病程中出现淋巴结或远处转移[3]。目前，肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案是根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫的同时行尿流改道术[4]。近年来随着手术技术提高、盆腔淋巴结清扫的认识及随访方式的改进，肌层浸润性膀胱肿瘤的长期生存率有了比较大的提高[5-6]。但根治性膀胱切除术后依然有大部分患者因肿瘤复发或转移而死亡，5年生存率稳定在50%上下；特别对于非器官局限性肿瘤，其生存率更差[7-8]。膀胱尿路上皮癌对化疗比较敏感，如对转移性或手术不能切除的晚期肿瘤采用以顺铂为基础的联合全身化疗方案可获得50%～70%有效率，能达到12个月左右的中位生存期[9]。诸多研究己经证实如果要提高行根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者长期生存率就必须对其辅以其它有效的综合治疗[10-11]。本研究就行根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗和辅助化疗相关研究进行系统的综合分析，为肌层浸润性膀胱癌的临床综合治疗策略提供一定参考依据。

1 肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后预后

膀胱癌首次确诊时约30%为肌层浸润性膀胱癌，其主要治疗方式为根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫的同时行尿流改道术。其一直为肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案，该治疗方式是提高肌层浸润性膀胱癌患者远期生存率、减少复发和转移的最有效途径。行根治性膀胱切除术的患者5年总生存率约为54.5%～68%，10年总生存率约为66%[12]。对于局限于膀胱内肿瘤且淋巴结无转移的肌层浸润性膀胱癌患者，单纯行根治性膀胱切除术，其5年总生存率约为89%，10年总生存率约78%；遗憾的是，对于非膀胱内局限的肌层浸润性膀胱癌患者，单纯行根治性膀胱切除术，T3a期患者其5年与10年总生存率分别为87%和76%，T3b期肿瘤为62%和61%，T4期膀胱癌患者为50%和45%[13-14]。而淋巴结有转移的患者5年和10年总生存率仅仅35%和34%[15]。联合新辅助或辅助化疗等综合治疗，肌层浸润性膀胱癌的5年总生存率可提高至58%～68%[16]。

2 肌层浸润性膀胱癌的术前新辅助化疗

2.1新辅助化疗历史及应用现状针对肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱全切术后复发率和转移率高的问题，从20世纪70～80年代起，研究者开始研究并探讨膀胱癌的化疗方案，并筛选出针对膀胱癌较敏感的化疗药物。1983年纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorial sloan-kettering cancer center，MSKCC)尝试应用甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、顺铂联合化疗方案即MVAC化疗方案对肌层浸润性膀胱癌进行术前新辅助化疗，并成为膀胱癌化疗历史上的里程碑。20世纪90年代新一代的化疗药(如紫杉醇、吉西他滨等)的发现并迅速应用于膀胱癌，为推动膀胱癌新辅助化疗的发展上了一个新的台阶，成为改善肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后预后的重要方式[17]。然而，令人担忧的是目前肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗应用并不乐观。相关研究结果显示1998～2003年间仅1.2%的肌层浸润性膀胱癌患者行新辅助化疗，2003～2008年间约12%的患者行新辅助化疗，其中约8%的患者接受以顺铂为基础的新辅助联合化疗方案[17]。虽然顺铂为基础的联合新辅助化疗方案对肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后的总生存率有一定程度的提高，但临床应用仍不广泛。影响新辅助化疗的临床推广主要原因有如下几点：(1)由于临床分期和病理分期存在差异，导致新辅助化疗评价疗效比较困难[18]。(2)有研究者认为新辅助化疗，增加手术相关并发症的发生率[19]。(3)新辅助化疗推迟根治性全膀胱切除时间，尤其对于化疗无反应或者化疗无效的患者来说可能存在延误治疗的风险。研究报道肌层侵犯性膀胱癌从诊断到治疗如果延迟超过12周，其预后将会受到一定影响[20]。(4)化疗毒副反应较大，新辅助化疗影响手术的结果和尿流改道术式的选择[21]。

2.2新辅助化疗临床应用依据与意义相关临床研究和Meta分析证明新辅助化疗能提高5%～8%的肌层浸润性膀胱癌的总生存率(尤其是pT3期膀胱癌)，能避免14%～16%的肿瘤相关死亡率，提高22%～26%的无疾病生存率[22]；另有研究者发现根治性膀胱切除术在新辅助化疗后的10周之内进行对肌层浸润性膀胱癌患者的预后不会产生不良影响[23]。这些临床研究结果为新辅助化疗在临床上的应用提供了一定的理论证据支持。2014年的欧洲泌尿外科协会推荐T2-T4aN0M0期肌层浸润性膀胱癌予以顺铂为基础的联合新辅助化疗[21]。但Niegisch等[24]认为现有的临床研究结果关于新辅助化疗对T2N0期的膀胱癌是否有效尚无确切证据，为减少不必要的过度治疗，新辅助化疗仅限应用于侵犯至膀胱外或有淋巴结转移的患者，其中主要为T3-T4aN0-1期患者，并且需在2个周期的化疗后进行疗效的评价，如有效则继续行2个周期的巩固化疗，如果化疗效果不明显甚至无效则应立即行根治性全膀胱切除术；而对于局限于膀胱内(

2.3新辅助化疗方案

2.3.1 MVAC方案 20世纪80年代开始，以顺铂为基础的联合化疗方案即MVAC方案开始应用于膀胱癌，经过其后的30余年研究，已经证实膀胱癌对该化疗方案敏感且疗效确切，该化疗方案一直是膀胱癌的传统化疗方案。但其中约50%的肌层浸润性膀胱癌因不能耐受其化疗副反应而必须减少化疗药物的剂量，最终导致其疗效下降。MVAC的优化化疗方案即高剂量强度的MVAC化疗方案(HD-MVAC)，同时予以粒细胞集落刺激因子，因此该化疗方案的毒副作用相对较小，且在给药剂量相同的同时还能减少给药时间。Sternberg等[25]研究263例肌层浸润性膀胱癌比较了HD-MVAC方案与MVAC方案的疗效，随访7.3年，有效率分别为64%和50%(P=0.06)，完全缓解率分别为21%和9%(P=0.09)，5年总生存率分别为22%和14%(P=0.042)，血液系统毒副作用分别为41%和84%，中性粒细胞减少相关性发热分别为10%和26%。研究结果显示HD-MVAC化疗方案较MVAC化疗方案疗效好，且在予以粒细胞集落刺激因子的支持治疗下前者毒副反应减轻。另外，HD-MVAC化疗方案能缩短从确诊为肌层浸润性膀胱癌到行根治性膀胱切除术治疗的时间间隔，从而降低了因为新辅助化疗而耽误首次手术机会的可能性[26]。因此，HD-MVAC方案被2014年的欧洲泌尿外科指南和NCCN指南推荐为肌层浸润性膀胱癌的一线新辅助化疗方案，而传统的MVAC方案不再予以推荐[15]。

2.3.2 GC方案 吉西他滨是抑制DNA合成的阿糖胞苷类化疗药物，与抑制DNA复制的顺铂化疗药物联合则具有协同作用，能增强其抗肿瘤的特性。研究证明GC化疗方案与MVAC化疗方案疗效相当且毒副作用更小，该方案被认为是肌层浸润性膀胱癌新的一线标准新辅助化疗方案[27]。2000年Vonder等[28]研究405例肌层浸润性膀胱癌患者来比较GC化疗方案与MVAC化疗方案的疗效，两种化疗的有效率分别为49%和46%，化疗相关的死亡率分别为1%和3%，中性粒细胞减少症分别为71%和82%，2006年的随访数据更新研究结果表明，两种化疗方案相比较，5年总生存率没有统计学差异(13.0%，15.3%，P=0.53)。最近的研究表明，26%的肌层浸润性膀胱癌患者经GC化疗方案治疗后能达到pT0，与MVAC化疗方案相比无明显差异[29-30]。这些研究结果显示：GC化疗方案与MVAC化疗方案疗效相当，但其安全性、耐受性更好，是绝大多数肌层浸润性膀胱癌患者的优选方案。因此，代MVAC化疗方案正在逐步被GC化疗方案所取代，成为目前一线标准化疗方案。目前临床通常采用3周期或4周期的化疗方案，NCCN指南推荐4周期化疗方案。

2.3.3 含紫杉醇的新辅助化疗方案 为了进一步提高膀胱癌化疗药物的效果，三药联合(紫杉醇、顺铂、吉西他滨) 的PCG化疗方案的Ⅰ/Ⅱ期临床试验得以开展，并证实了其安全性及有效性。基于这些研究结果，欧洲癌症治疗研究组织的国际协作组设计了30987号随机对照的Ⅲ期临床实验，证实对于晚期膀胱癌患者，PCG化疗方案联的有效率高于GC化疗方案(P=0.031)，并能提高3.1个月的生存获益(P=0.075)，且两种化疗方案的耐受性相当[31]。近期美国东部肿瘤合作组纳入29例肌层浸润性膀胱癌患者行白蛋白结合型紫杉醇、卡铂、吉西他滨的化疗方案(ACaG方案)，术后≤pT2N0期为55%，pT0为27%，其疗效与GC化疗方案相当[32]。这些研究结果表明：含紫杉醇的新辅助联合化疗为肌层浸润性膀胱癌的有效化疗，但最优的化疗方案仍有待于进一步的临床研究结果来确定。

2.3.4 CMV方案 目前规模最大的关于肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的研究为International Collaboration of Trialists研究[33]。此研究共纳入来自全球106个中心的976名肌层浸润性膀胱癌患者，随访时间5.5年以上。本研究将cT2-T4N0M0的肌层浸润性膀胱癌患者随机分为局部治疗组(n=485)和新辅助化疗组(n=491)。局部治疗组患者单纯行局部治疗。新辅助化疗组患者首先接受三个周期的CMV方案(顺铂、甲氨蝶呤和长春新碱)化疗，再接受局部治疗。局部治疗包括：根治性膀胱全切、放疗、放疗联合膀胱全切。研究结果表明：单纯局部治疗组和新辅助化疗+局部治疗组的5年总生存率分别是50%，56%。单纯局部治疗组和新辅助化疗+局部治疗组的10年总生存率分别是30%，36%(RR=0.84；P=0.037和P=0.03)[21]，并且32.5%的患者在新辅助化疗后获得了病理完全缓解。因此，该临床研究被认为是新辅助化疗可以使肌层浸润性膀胱癌患者生存获益的证据。

此外，其他单药化疗药物包括长春氟宁、托泊替康和培美曲塞等，总的生存率约为0%～29%，中位生存时间为5～13月；其他二线联合化疗方案总的生存率约为0%～60%，中位生存时间为4～14月，毒副作用较大[34]。目前尚需进一步探索有效的二线化疗方案。

3 肌层浸润性膀胱癌的术后辅助化疗

3.1辅助化疗的临床应用现状膀胱外的浸润和淋巴结转移是肿瘤复发和死亡的主要危险因素，这些患者术后通常需要接受辅助化疗。正常的淋巴分期将有助于临床医生准确区分高危复发的膀胱癌，并且需要及时采取以手术为主的综合治疗，从而使这部分患者获益。2014年的NCCN指南指出,pT2期及以上的膀胱癌无论盆腔淋巴结是否转移,均建议在根治性膀胱切除术后加辅助化疗。分期为pT3-4和/或N0-3M0的膀胱癌,在根治性膀胱切除术后,约有最高为25%～35%的5年总生存率。因此辅助化疗方案推荐用于高危的膀胱癌以减少复发、转移，进一步提高患者生存率。国外的4项膀胱全切术后辅助化疗的随机试验积累的临床经验强调了对肌层浸润性膀胱癌这种低发病进行单中心临床试验的难度，符合条件的入组膀胱癌患者数量少、入组患者增加缓慢、亚组分析难度大、临床试验的提前终止、全程化疗方案的不能耐受等使得开展膀胱全切术后辅助化疗临床试验不能顺利完成。这些研究建议对于侵犯至膀胱外的膀胱癌或盆腔淋巴结有转移的患者，选择合适的病例给予顺铂为基础的辅助联合化疗对延长生存率存在一定作用。但对于局限性膀胱内的T2期膀胱癌患者，通过辅助化疗改善生存率没有侵犯至膀胱外的T3和T4期患者明显。但这些临床试验存在不少缺陷：(1)研究设计和执行存在一定的缺陷,随机性较差。(2)仅仅对提高疾病特异性生存率有效,而对提高总生存率没有获益。(3)虽然研究结果显示淋巴结转移的病人辅助化疗可提高疾病特异性生存率,但是主要针对N1期患者获益，一个以上淋巴结转移患者疾病特异性生存率无明显改善。(4)辅助化疗效果较好,可能与辅助化疗患者分期(用的是术后病理分期) 准确有关。有研究[35]认为，低危复发膀胱癌患者仅仅行根治性全膀胱切除便可较好控制肿瘤，高危复发患者(T3期以上，肿瘤大于3 cm及盆腔淋巴结转移)则盆腔复发及远处转移危险很大，3年达38%左右。辅助化疗对预防远处转移效果显著,但对预防盆腔复发无效，且辅助化疗仅仅推迟肿瘤复发。

3.2辅助化疗方案欧洲肿瘤研究和治疗协会通过对142例肌层浸润性膀胱癌患者长达7年的随访研究，膀胱全切术后接受紫杉醇、吉西他滨、顺铂的联合化疗患者的5年总生存率分别为60%，而仅行膀胱全切术的患者5年总生存率为31%[36]。一项国外的系统性回顾荟萃分析显示[37]，对pT3-4期和/或盆腔淋巴结有转移的膀胱癌患者分别行4疗程的顺铂、环磷酰胺和阿霉素辅助化疗和膀胱全切后不做任何的治疗，行辅助化疗组中位生存期为4.3年，未行辅助化疗组中位生存期为2.4年(P=0.006)，但该临床研究选择存在一定的偏倚，未行辅助化疗组仅有91例。淋巴结转移的膀胱癌患者接受辅助化疗后生存明显获益，接受辅助化疗仅27%的患者出现肿瘤进展，而未行辅助化疗92%的患者出现疾病进展。盆腔淋巴结阳性的膀胱癌患者，术后辅助化疗的疗效仍存在一定的争议[38-39]，Resorlu等[39]纳入78例肌层浸润性膀胱患者(pT3、pT4、pN+)，划分为单纯性根治性膀胱切除术组(46例)与根治性膀胱切除+辅助化疗组(32例，化疗方案为MVAC或GC)，两组病复发率及总生存率相比较，发现术后辅助化疗组平均无病复发时间和总生存期分别为28.40和31.03个月，单纯根治性膀胱切除组平均无病复发时间和总生存期分别为18.09、22.17个月(P=0.196，P=0.142)，单纯根治性膀胱切除和根治性膀胱切除+辅助化疗组之间的疗效差异无统计学意义。多因素分析表明，淋巴结阳性、术后辅助化疗是膀胱癌患者术后生存率的两个独立预后因素。

Ruggeri等[11]对近年来报道的一系列肌层浸润性膀胱癌患者行根治性膀胱切除术后化疗的所有Ⅲ期临床研究做了相关的Meta分析。共分析了350例肌层浸润性膀胱癌患者的资料，行系统术后化疗的患者无疾病生存率高于未行化疗的患者(RR=0.65,P<0.001),同样总生存率亦高于未行化疗的患者(RR=0.74,P=0.001) 。此研究结果显示肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后的辅助化疗是有意义的，具有可行性。

4 小 结

综上所述，根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫的同时行尿流改道术仍是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式。肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗对生存率的提高是毋庸置疑的。以顺铂为主的联合新辅助化疗方案治疗肌层浸润性膀胱癌具有较好的疗效，毒副作用可耐受。针对于肌层浸润性膀胱癌，新辅助化疗可显著提高接受根治膀胱切除术的膀胱癌患者的长期总生存率，泌尿外科医师必须在行根治性膀胱切除术前充分评估患者接受新辅助化疗的风险及获益，将其做为行根治性膀胱切除术前的常规治疗方案。肌层浸润性膀胱癌患者行根治性膀胱切除术后的辅助化疗对高危患者有利于减少复发和提高生存率，多中心、大样本的随机双盲对照研究值得进一步开展。

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R734.2

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.030

2015-10-29；

2015-12-30

*通讯作者，E-mail：ll26511@sina.com.

蒋湘莲)