抗肿瘤药物治疗靶点Sp1研究进展

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(南华大学医学院肿瘤研究所， 湖南衡阳421001)

·文献综述·

抗肿瘤药物治疗靶点Sp1研究进展

唐芬，贺修胜*

(南华大学医学院肿瘤研究所， 湖南衡阳421001)

特异蛋白转录因子1(Sp1)属于Sp/KLF家族成员，是一种序列特异性的 DNA 结合蛋白,可调控某些启动子中富含 GC /GT 序列的细胞核病毒基因的转录过程,其广泛存在于几乎所有组织的细胞核中。不仅在正常胚胎发育、产后个体生长等过程中起着重要作用，还可以通过调控癌基因、抑癌基因及相关信号通路分子的表达，影响细胞周期、细胞凋亡及血管新生等过程，参与多种肿瘤的发生发展。本文就Sp1与癌症患者的预后意义、致瘤作用及其作为抗肿瘤药物治疗靶点进行综述。

抗肿瘤药物； Sp1； 靶向治疗

1 Sp1的结构与功能

特异蛋白转录因子1(Specificity Protein1，Sp1)是第一个被鉴定的转录因子。根据其功能的不同可以分为3个结构域：DNA结合区域、转录调控区域、核定位信号区域。DNA结合区域位于羧基(C基)末端，含有3个Cys2His2 的锌指结构，这种特殊的锌指结构使得Sp1可以有效地结合到染色体特定序列的GC盒位点，进而调控基因的转录过程。转录调控区域位于氨基(N基)末端，主要通过和其他辅助因子(或转录复合物)共同调控转录的起始。核定位信号则主要位于锌指结构区域内，通过主动运输的方式，将Sp1蛋白运输到核内而发挥作用[1-3]。

2 Sp1在肿瘤中的表达与对患者的预后评估

有研究报道Sp1在横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等多种肿瘤细胞系中高表达[4-6]，在鼻咽癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌和肝癌中，Sp1表达增高，患者预后差[6-10]。例如，在胶质瘤患者中，Sp1的表达率达94.6%，其表达程度与肿瘤的进展、转移呈正相关。Sp1阴性和阳性患者的5年生存率分别是55% 和19%。Sp1高表达患者总生存期也明显低于Sp1低表达的患者[11]。Sp1低表达的鼻咽癌患者对放射治疗敏感，而Sp1高表达的患者对放射治疗不敏感[6]。有研究者认为，Sp1和其调控的抗凋亡蛋白FLIP可用以预测前列腺癌患者的复发[12]。

3 Sp1的致瘤作用

RNA干扰技术和抗肿瘤药物的研究表明，Sp1的致瘤功能是由于其调控了致瘤基因，如cyclin D1、survivin、VEGF等，这些基因与细胞的生长、存活、血管生成、炎症等密切相关，同时还调控 RTKs、PTTG1、eIF4E,b-catenin和YY1基因[13-23]。所有的这些基因都有富含GC的启动子，Sp1通过结合这种启动子，从而激活其活性。Zhang 等报道，Sp1在鼻咽癌细胞中呈高表达，敲低Sp1表达后会降低细胞的增殖能力、在软琼脂中的克隆形成能力和裸鼠成瘤能力[24]。这些结果表明，Sp1可以通过增强肿瘤细胞的生长、侵袭、迁移能力显著地加强肿瘤细胞的表型特征[25]。

4 以 Sp1为靶点的药物及其机制

研究表明，可以通过不同的方法阻断、抑制或下调Sp1的表达。这些方法包括封闭蛋白或阻断Sp1结合富含GC丰富的顺式作用元件，以及抗肿瘤药物等。

4.1 Sp1诱捕物富含GC的寡核苷酸可以降低Sp1调控的反式激活作用[26,27]。寡核苷酸(NODs)是含有Sp1特异结合的顺式作用元件的DNA结构类似物，将其导入肺癌细胞中后，可抑制Sp1调控基因的表达，比如，VEGF、TGF-b和TF 。同时，也抑制了肺癌细胞的增长、迁移和侵袭[26]。肽核酸(PNAs)是用含甘氨酸的伪肽替代DNA的磷酸骨架的DNA的模拟分子，它与DNA的嵌合体PND-DNA-PNA(PDP)可以特异性地结合Sp1,从而抑制Sp1与DNA的相互作用[27]。

4.2光辉霉素与氨茴环霉素光辉霉素、希达霉素、WP31和蒽环霉素都是通过竞争性结合DNA来抑制GC启动子的反式激活作用[28-30]。其中，光辉霉素和氨茴环霉素已经在临床上使用。有研究表明，这些药物比如光辉霉素，也可以减少Sp1蛋白的表达[30]。这可能是因为这些药物与富含GC的Sp1启动子相互作用或涉及到了一些其他的机制。萨利多按，是一种可导致严重胎儿畸形的药物，同时也是一种肿瘤化疗药物，发现其不但具有抗血管生成活性的作用，它也能抑制Sp1对富含GC启动子基因的转录激活作用[31]。

4.3 COX-2抑制剂和非甾体抗炎药(NSAIDs) Sp1在癌变过程中发挥着重要的作用。其原因在于，它调控了如酪氨酸激酶受体基因、生存素和VEGF等基因，而这些基因在癌变过程中都扮演着十分重要的角色[13]。因此，那些可以降低 Sp1表达的抗肿瘤药物，可以协同降低多种致瘤因子的表达。而这些致瘤因子本身也是抗肿瘤药物的靶点。Wei等发现环氧化酶抑制剂，如塞来昔布、NS-398和尼美舒利等可以抑制胰腺癌细胞中Sp1蛋白的表达，并协同下调VEGF的表达，从而抑制癌细胞的生长。这主要与降低Sp1的磷酸化和减少其与富含GC的位点相结合有关[14，15]。

非甾体抗炎药阿司匹林 、硝基-NSAIDs、 GT-094 都可以下调结肠癌中Sp1的表达[16，17]。托灭酸处理过的多种癌细胞通过增加Sp1的泛素化，并诱导这些蛋白的蛋白酶体依赖性降解，从而抑制癌细胞的存活[18]。

4.4天然产品和其化学合成类似物桦木酸(BA)是源自白桦树皮的天然产物，具有广泛的抗肿瘤活性[32]。研究结果显示，BA能下调Sp1、Sp3和Sp4以及多种SP调控蛋白的表达[19]。据报道，其他的三菇类化合物如雷公藤红素、齐墩果酸和甘草次酸派生而来的化学合成物同样可以下调多种癌细胞中Sp1的表达[20-22]。姜黄素是姜黄香料中的一种成分，可以下调多种癌细胞中Sp1和Sp1调控的原癌基因的表达[23]，现已被广泛用于治疗多种癌症。越来越多的研究表明，保健食品和其活性成分可下调Sp1[33]，这其中包括茉莉酸甲酯、厚朴酚、异丹叶大黄素、檞皮素、二甲氨基苄丙酮和白藜芦酚 。

4.5其他以Sp1为靶点的抗肿瘤药物降糖药二甲双胍、噻唑烷二酮具有对多种原发性恶性肿瘤预防和化疗作用。目前有研究表明，生育酚可以通过增加Sp1的泛素化，促进Sp1的蛋白酶体降解，调控PP2A-JNK-Sp1信号通路，从而增强其抗肿瘤细胞增殖的作用[34]。二甲双胍、化学合成物大麻素和三氧化二砷都可以通过下调Sp1及Sp1调控基因的表达，如eIF4E、survivin、cyclin D1、VEGF等，从而抑制肿瘤细胞的生长，促进其凋亡[35，36]。

5 小 结

人类肿瘤中Sp1的高表达可见于各种类型的肿瘤，并且Sp1高表达的肿瘤患者预后往往较差。因此，Sp1依赖的通路为肿瘤的治疗提供了新的靶点。由于 Sp1 的作用机制是同 DNA 结合而启动转录,目前通常将仍在研究中的阻断Sp1作用的药物分为两类：第一类是直接调节Sp1的表达，如光辉霉素等。第二类是阻断Sp1与DNA特定序列结合，这又可分为两型：使富含 GC 区域的DNA 盒失活的药物，如环氧化酶 2抑制剂等；特异性作用于 Sp1 结合区域的寡核苷酸及核酸 DNA嵌合体，如肽核酸等。Sp1的表达还和很多基础基因有关。阻断Sp1成为一把双刃剑，一方面可能阻断肿瘤的演进和转移，但同时也可能带来严重的不良后果。因此，必须找到特异性抑制肿瘤细胞中Sp1表达的方法。过去十多年取得的进展已为临床应用可行性提供可靠的依据,相信不久,越来越多的靶向SP1抗肿瘤药物将进入临床实用阶段,在肿瘤治疗中发挥重要作用。

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R730

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.027

2015-11-03；

2016-01-06

国家自然科学基金课题(No.81172575，81301742)；湖南省教育厅课题(No.11C1112 ，12C0340).

*通讯作者，E-mail：hexiusheng@hotmail.com.

秦旭平)