先天性心脏病介入治疗后的抗栓治疗策略

黄北鲲　邓丽侠　李东泽　曾智



先天性心脏病介入治疗后的抗栓治疗策略

黄北鲲邓丽侠李东泽曾智

先天性心脏病；封堵器；血栓

目前，我国先天性心脏病(先心病)的发病率为7‰～8‰，新生儿每年患病约有12万～15万[1]。过去开胸手术是治疗该病的唯一方法，随着介入治疗学科的发展，该技术在临床中逐渐普及，成为不同种类先心病的常用治疗方式。目前先心病介入治疗的主要手术有房间隔缺损封堵术、卵圆孔未闭封堵术、室间隔缺损封堵术以及动脉导管未闭封堵术，总体临床效果较满意。术后血栓形成发生率不高，但有严重栓塞事件发生，如急性心肌梗死和卒中。规范化的术后抗凝是预防血栓形成的主要手段，然而目前先心病介入术后抗栓治疗仍无统一标准。因此，应根据现有临床证据制定合理抗栓策略，减少患者术后发生不良事件的风险。

1　封堵器血栓的形成与危险因素

在需进行介入封堵的先心病患者中，封堵器置入后，血液流经封堵器，血液成分如纤维蛋白等覆盖，堆积于封堵器上，进而逐渐完成内皮化。在动物实验中，Kuhn等[2]将封堵器置入犬类的心房间隔后，观察到封堵器表面有纤维蛋白沉积，1个月后不完全内皮化，3个月后则已完全内皮化。Foth等[3]报道了10例因各类原因以外科方式取出封堵器的患者，观察到封堵术后第5天即有纤维蛋白及各种血液成分覆盖于封堵器上，有1例术后10周的患者发现其封堵器表面已完全内皮化。在封堵器表面完全内皮化以前，合金和纤维材料与循环血液充分接触，血小板和凝血系统被激活，可导致封堵器血栓形成。Rodés-Cabau等[4]研究发现，在封堵器置入后凝血系统明显被激活，在术后1周达到最大化，但术后血小板的激活效应不甚明显。

先心病行介入治疗后，封堵器血栓的发生率有差异，其危险因素也尚无明确的结论。但大多研究认为，血栓形成的发生率可能同封堵器的形状和材料有关。Krumsdorf等[5]的研究中，纳入了1000例采用不同类型封堵器的房间隔缺损和卵圆孔未闭术后患者，封堵器血栓的发生率为：CardioSEAL 7.1%，StarFLEX 5.7%，PFO-Star 6.6%，ASDOS 3.6%，Helex 0.8%，Amplatzer 0.3%。该研究指出，心房颤动(房颤)、房间隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危险因素。Anzai等[6]研究也发现，Helex、Amplatzer系列封堵器使用的补片材料为膨体聚四氟乙烯膜和聚酯涤纶，封堵器内更易形成血栓以封堵残余分流,同时加快内皮化进程。还有研究认为凝血功能异常容易导致封堵器血栓的发生。Sherman等[7]报道了12例术后发现封堵器血栓的患者，观察到有5例合并凝血功能障碍。Rodés-Cabau等[4]分析术后残余分流可引起封堵器周边血液湍流，也易导致血栓形成。封堵器位置不佳也可能是危险因素之一。Lambert等[8]观察到封堵器倾斜导致封堵器表面血栓形成。从目前的研究中发现，年龄、性别、冠心病、高血压病、糖尿病等可能与封堵器血栓无相关性。也有观点认为术中选择的封堵器过大是封堵器血栓形成的原因之一，但Anzai等[6]研究认为封堵器大小并非血栓形成的独立危险因素。

2　先心病介入治疗术后血栓的形成

2.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入治疗后的血栓形成

先心病中房间隔缺损较常见，约占所有先心病的10%、成人先心病的20%～30%[9]。房间隔缺损有继发孔型和原发孔型，继发孔型较常见，是介入治疗选择的主要类型。卵圆孔未闭亦较常见，在我国成年人中发生率不低，尸检报告卵圆孔未闭发生率为17%～19%，而无创检测卵圆孔未闭发生率与尸检相近为17%～26%，不同检查方法检出率不同，有学者认为是正常的变异[10]。房间隔缺损和卵圆孔未闭介入封堵是目前常用的治疗方式。国外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和StarFLEX等，均有较好的安全性和有效性[5]，但在我国仅Amplatzer双盘型封堵器应用较广[9]。封堵器血栓形成在房间隔缺损和卵圆孔未闭经导管封堵治疗后较少见，但血栓一旦脱落就容易导致严重栓塞事件，不可轻视。在封堵器置入心房后，其表面暴露于心房腔内，血流相对较慢，可能更易导致血栓形成，但房间隔缺损和卵圆孔未闭介入封堵后封堵器血栓的发生率不高。Aytemir等[11]报道显示，在12个月的术后随访期内，193例房间隔缺损患者封堵术后有2例(1.0%)形成血栓，221例卵圆孔未闭患者封堵术后有1例(0.5%)形成血栓，总体血栓发生率为0.7%。Krumsdorf等[5]在研究中观察到407例房间隔缺损患者封堵术后有5例(1.2%)形成血栓，593例卵圆孔未闭患者封堵术后有15例(2.5%)形成血栓，总血栓发生率为2.0%。而Rigatelli等[12]对56例房间隔缺损患者封堵术后5年的观察显示，未见血栓形成。虽然介入封堵术后血栓形成并不常见，但在其形成后，不乏严重栓塞事件的报道。Raghu等[13]曾发现1例置入Amplatzer封堵器的患者，术后2年观察到多发的脑部栓塞。也有研究认为，术后封堵器上微血栓脱落导致脑部微血管栓塞，可引发不明原因偏头痛[14]。正因如此，房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术后的血栓形成必须引起警惕。

2.2室间隔缺损介入封堵术后的血栓形成

室间隔缺损是最常见的先心病，占先心病的25%～30%，因为其自然闭合率较高，约占成人先心病的10%[9]。根据其解剖学特点，有膜周型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在国外较常用，国内应用国产封堵器治疗膜周部室间隔缺损较多，从安全性上更优于进口封堵器。经导管室间隔缺损封堵术后的并发症有心律失常、腱索撕裂和主动脉瓣反流等，血栓形成较少见。究其原因，可能是封堵器置入后，其表面暴露于压力较高且血流较快的心室腔内，封堵器表面血栓较难形成。Butera等[15]研究发现，在104例完成室间隔缺损介入封堵术的患者中有3例(2.9%)发生股动脉血栓，未发现封堵器血栓。国内一项研究报道显示，68例室间隔缺损患者封堵术后有1例(1.4%)发生股动脉血栓，未发现封堵器血栓[16]。2006年欧洲一项多中心参与的试验显示，在390例完成经导管室间隔缺损封堵术的患者中，有3例(0.7%)出现封堵器血栓[17]。虽然封堵器血栓脱落引起体循环栓塞罕有报道，但仍应当警惕有严重栓塞事件的可能。

2.3动脉导管未闭介入封堵术后的血栓形成

动脉导管未闭是比较常见的先心病，占先心病的10%～20%，一经诊断应当及时治疗，治疗效果也较理想[9,18]。在国内常用的封堵器械有蘑菇伞形封堵器和弹簧圈，前者主要有Amplatzer封堵器和国产化的蘑菇伞形封堵器[9]。Amplatzer封堵器适用性较好，堵闭成功率较高，术后常见的并发症有术后封堵器脱落、残余分流、降主动脉及左肺动脉狭窄等，而血栓形成罕见。在封堵器置入后，因其暴露在循环中的面积相对较小，且主动脉内压力较高和血流较快，可能导致封堵器表面血栓难以形成。此外，封堵器内血栓有利于完全阻断残余分流。de Moor等[19]认为，动脉导管未闭封堵术后封堵器血栓形成发生率低，采用预防性抗凝治疗可导致术后残余分流风险增加以及延长完全封堵的时间，主张未合并其他血栓形成风险的患者在封堵术后不必采取抗凝治疗。

2.4冠状动脉瘘介入封堵术后的血栓形成

冠状动脉瘘在先心病中并不常见，可分为远端型和近端型，其疾病本身的发展和潜在的并发症如心功能不全、感染性心内膜炎等容易导致严重后果。国内对冠状动脉瘘的治疗以介入封堵为主，弹簧圈和Amplatzer封堵器较常用。若封堵术后封堵器位置不当或其表面血栓形成可影响冠状动脉血供，导致心肌缺血乃至急性心肌梗死。Collins等[20]研究发现，14例冠状动脉瘘患者封堵术后有2例出现正常冠状动脉中血流减慢。冠状动脉血栓的形成及心肌梗死的发生亦有报道。Jama等[21]研究显示，29例接受经导管冠状动脉瘘封堵术的患者中，有1例(3.4%)发生冠状动脉血栓。Valente等[22]报道显示，74例冠状动脉瘘患者中(44例接受经导管介入封堵术)，7例出现心肌梗死，2例出现冠状动脉内血栓，1例在术后4年发生冠状动脉内血栓。但应当指出，该报道未明确写出在接受了介入封堵术后的44例患者中，心肌梗死及血栓形成的例数。以上各研究总样本量偏少，血栓形成发生率的情况应进一步研究证实。但冠状动脉瘘介入封堵术后冠状动脉血栓的形成乃至心肌梗死的风险确实存在，也应该引起重视。

除上述封堵器血栓的形成外，介入封堵术中穿刺及插管可引起血管内皮的损伤，术前禁用引起血液凝固性增高的食物，压管不当及伤口包扎太紧可引起血流缓慢，以上原因均可引起动静脉血栓的产生，其中股动脉内血栓形成较常见。国内也曾有1例房间隔缺损封堵术后患者发生股静脉血栓，继而导致卒中的报道[23]，虽然封堵器未成功置入，但股动、静脉血栓形成是先心病介入封堵术的常见并发症，故也有借鉴意义。Eren等[24]还报道了1例术中由超声发现鞘管尖部可移动性血栓，推测血栓在鞘管内形成，在操作过程中脱出到鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管处的血栓，还是该案例中的鞘管内形成的血栓，一旦脱落进入循环系统，都易导致严重栓塞事件。

3　先心病介入封堵术后血栓形成的预防治疗

3.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入封堵术后的抗凝治疗

目前，房间隔缺损和卵圆孔未闭介入封堵术后的抗凝还存在争议，并且术后封堵器内血栓形成有助于完全阻断残余分流，所以抗凝的具体方案、疗程的把握，各报道莫衷一是。Foth等[3]研究显示，封堵器在心房内至少需要10周的时间表面才可完全内皮化，在内皮化完成以前容易产生血栓。而封堵器内血栓形成多发生在术后4周，以左心房内血栓形成为主，术后6个月甚至术后2年发现血栓形成也有报道[13,25]。因此，预防性抗凝方案应考虑覆盖封堵术后较长的时间。同时，若患者合并了房颤、房间隔膨出瘤或凝血功能障碍，则需适当调节抗凝方案。由于缺乏术后不同抗凝方案之间的随机对照试验，各种方案的优劣不得而知，难以制定最标准化的治疗。Rodés-Cabau等[4]研究发现，在封堵器置入后，凝血系统明显被激活，术后1周达到最大化，而术后血小板的激活效应不甚明显。多数研究发现，术后凝血系统的激活持续3个月左右，但对于术后血小板活性的改变还有所争议[4, 26-27]。参考冠心病介入术后的血栓形成机制和抗凝经验，大部分方案还是考虑采用抗血小板药物。Krumsdorf等[5]报道显示，给予患者术后口服华法林,维持国际标准化值(INR)为2～3。Brandt等[28]在患者术前即给予口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，联合氯吡格雷75 mg，每日1次，6～8周后再调整为单用阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次, 至术后6个月。Sievert等[29]亦在术前即给予患者口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，单用至术后3～6个月。而国内《常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识》(简称《国内共识》)[9]认为，术后采用肝素抗凝48 h，静脉注射普通肝素100 U/kg，或皮下注射低分子肝素100 U/kg，均为每12 h注射1次；给予口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，儿童和成人都可按此剂量服用，维持6个月；在成人中，若封堵器直径≥30 mm，可考虑加用氯吡格雷75 mg，每日1次；合并房颤患者需长期使用华法林。应当注意的是，在老年人中若血小板数量偏低，则服用华法林抗凝，不使用抗血小板药物。

3.2室间隔缺损介入封堵术后的抗凝治疗

室间隔缺损介入封堵术后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之间的随机对照试验，难以肯定孰优孰劣。国内一项动物实验表明，目前常用的室间隔缺损封堵器在心室内至少需要3个月表面才可完全内皮化[30]。这与Kuhn等[2]进行的房间隔缺损封堵器的动物实验结果相一致。因此，抗凝方案应当同样覆盖术后较长时间。考虑到心室内压力较高，血液流速也较快，不利于血栓形成，故抗凝程度相对房间隔缺损封堵术后可稍缓和。在术后抗凝方面，《国内共识》[9]认为，术后采用肝素抗凝24 h，儿童口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，成人口服剂量为3 mg/kg，每日1次，维持6个月。

3.3冠状动脉瘘介入封堵术后的抗凝治疗

报道的冠状动脉瘘介入封堵治疗研究样本量均不高，血栓栓塞事件的形成机制和发生率还有待进一步研究证实。目前，对于冠状动脉瘘封堵术后是否应进行抗凝治疗尚无统一意见，各报道亦是经验性抗凝治疗。Valente等[22]研究认为，冠状动脉瘘介入封堵术后发现心肌梗死及冠状动脉内血栓形成，应当进行长期抗凝，但未给出具体抗凝方案。周陵等[31]给予冠状动脉瘘患者术后3 d每12 h注射低分子肝素100 U/kg；给予口服阿司匹林300 mg，每日1次，1个月后改为100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次，至少维持3个月。肖云彬等[32]报道在儿童冠状动脉瘘介入封堵术后不论是远端型还是近端型均给予阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，口服维持6个月。

4　术后血栓形成的监测与治疗

4.1血栓形成的监测

介入术后的监测十分必要，血栓形成后可导致各种严重栓塞事件发生，故各类型先心病封堵术均应进行常规监测，不仅要关注术后血栓栓塞事件，术中也应当注意是否有血栓形成。一般以心脏超声来监测血栓形成情况。经胸超声心动图操作便捷，但敏感性不高，目前先心病封堵术后血栓形成的发生率较低可能也与之相关。Krumsdorf等[5]对709例完成房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术的患者在术后1、6和12个月进行经食管超声心动图检查，在第1个月时发现14例血栓形成，第6个月发现3例，第12个月后发现2例，与此同时，经胸超声心动图却均没有发现血栓。Aytemir等[11]也对房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术后患者于术后1、6和12个月进行经食管超声心动图随访，在第12个月时发现1例血栓。超声心动图能够观察到血栓形成的大小、部位和活动度，有助于进一步的抗栓治疗。因此，建议对先心病封堵术后患者，于术后1、6和12个月进行经食管超声心动图检测。对于患者凝血状态异常、房间隔/室间隔缺损较大，或合并房颤、房间隔膨出瘤等患者，6个月内应加强超声随访，以便于及时发现血栓形成。

4.2术后发生血栓形成的治疗

如果监测发现封堵器血栓，为避免严重栓塞事件，应及时处理。当封堵器形态或位置异常时，可采取开胸手术取出封堵器和血栓。若只发现单纯血栓形成，先考虑使用溶栓药物，治疗无效后再考虑手术去除。但Yorgun等[33]在报道中提到，若超声发现封堵器表面血栓活动度较大，则更须立即处理，必要时可行手术取出血栓。Sherman等[34]报道了59例房间隔缺损和卵圆孔未闭介入封堵术后发现封堵器血栓的患者，42例在药物溶栓后复查未发现血栓；使用的药物有华法林、肝素、阿昔单抗和其他溶栓药物，可采取药物联用协同治疗，如肝素联合华法林、肝素联合阿昔单抗等。上文提及穿刺及插管处的血栓形成以及术中发现鞘管内血栓脱出也需积极治疗。前者可适当加强抗凝药物的使用。后者在Eren等[24]的报道中，鞘管尚在操作封堵器时即发现管内有血栓脱出，遂用空针连接鞘管将血栓吸入管内后带出，继而加用5000 U肝素，复查无血栓形成。此为个案，但仍然值得参考。若封堵术后血栓形成已导致心肌梗死、卒中及其他严重急性血栓栓塞事件，可按各临床事件的标准溶栓治疗方案来处理。

目前，越来越多的先心病患者选择采用介入封堵术以替代传统外科治疗，在介入技术飞速发展的同时，也面临更多的挑战，介入封堵术后并发症的处理能力亟待提升。譬如房间隔缺损封堵术后，国内外均提倡术后抗栓治疗，但采取何种治疗方案至今仍无统一观点，对血栓形成机制的认识及对各种不同治疗方案的循证分析尚显不足。因此，应当认识到发展中的不足，积极应对此类挑战，让先心病患者受益更多。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.07.008

610041四川成都，四川大学华西医院心脏内科

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2016-05-13)