降钙素原在非感染性疾病中的临床意义

张　娜　孙耕耘



降钙素原在非感染性疾病中的临床意义

张娜孙耕耘

降钙素原;非感染性疾病;临床意义

自20世纪90年代Assicot等[1]首次报道血清降钙素原(procalcitonin, PCT)在脓毒血症患者中明显升高以来，降钙素原作为一种新型的炎性标志物，已在临床得到广泛应用，诸多研究已经证实了PCT对脓毒症等感染性疾病中的诊断意义及价值[2]，其在非感染性疾病中的临床意义也逐步引起人们关注。现就降钙素原在非感染性疾病中的临床意义做一简要概述。

一、PCT概述

PCT 是降钙素的前肽物质，无激素活性，由11号染色体的降钙素-I( CALC-I) 基因编码其mRNA，通常在甲状腺滤泡旁细胞里合成并降解成有激素活性的降钙素，所以在正常个体中检测不到PCT的存在(PCT<0.1 ng/ml)。然而，在脓毒症或炎性状态下，PCT是由甲状腺细胞以外的细胞合成和分泌。研究表明内毒素、TNF、IL-6、IL-1等炎症因子可诱导PCT的产生和释放，但 PCT 不能刺激TNF-α及IL-1β表达, 因此PCT可能仅是一种次级炎症介质, 可放大并加重炎症反应过程, 但不能启动炎症反应。PCT在感染4 h后即可检测到，6 h 后急剧上升，并在 6～24 h 维持该水平，不会降解为降钙素，在体内较稳定，半衰期为 25～30 h[3]。体内PCT的浓度主要取决于其新生成和血浆中衰竭的平衡，经肾排出很少，所以即使在肾功能不全或肾衰的患者，体内PCT的水平也不会明显升高。

二、PCT在非感染性疾病中的临床意义

1. 肿瘤：甲状腺髓质细胞癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性肿瘤，占甲状腺癌的5%。降钙素在诊断MTC时有较高的准确性，但它容易分解不易保存，还有报道降钙素阴性的MTC患者[4]。近来研究显示PCT对诊断MTC及判断其复发等方面有较高价值。Machens等[5]对112例术前检测PCT的MTC患者进行回顾性研究，结果显示有107例PCT超过0.1 ng/ml，以0.1 ng/ml为阈值，诊断MTC的ROC面积为0.94，且随PCT水平升高其治愈率也逐渐降低。在判断MTC的复发及转移方面，Algeciras等[6]对92例MTC及42例已治愈MTC患者分别进行了PCT的测定，结果表明已治愈者血清PCT均正常，而复发或癌转移的血清PCT水平较新确诊的MTC患者有明显升高：241.7 ng/mlvs. 13.8 ng/ml，以0.16 ng/ml为阈值，将其作为判断MTC复发的灵敏度、特异度可达91%、96% 。

早在1986年，Cate等[7]就已发现小细胞肺癌患者有PCT的产生。Patout等[8]对147例原发性肺癌患者的血清PCT进行分析，发现血清PCT水平大于0.15 ng/ml是肺癌含神经内分泌成分的独立风险因素(HR=5.809)。小细胞肺癌、含神经内分泌成分的大细胞肺癌患者的血清PCT分别为0.33 ng/ml(0.11～0.99)、6.79 ng/ml(0.057～14.58)，而鳞癌和腺癌患者均低于0.1 ng/ml。但PCT并不适宜作为诊断含神经内分泌成分肺癌的有用标志物。以0.15 ng/ml为截断值，其诊断含神经内分泌肺癌的灵敏度仅为63.8%、特异度为71.9%。血清PCT也是判断肺癌不良预后的独立因素，不论何种肺癌组织学类型，当肺癌肝转移时血清PCT会更高，平均水平为0.37 ng/ml(0.10～1.37)；当PCT高于0.15 ng/ml时其生存时间也明显缩短 91 d(95%CI: 53～129)vs. 353 d(95%CI: 238～468)。

部分肿瘤的发生常与慢性炎症有关，长期局部慢性炎症可导致DNA的损伤与突变，其中炎症因子TNF-α、IL-1β及IL-6起到重要作用[9]。结直肠癌的发生常常与慢性炎症肠病有关，研究显示，PCT较高的男性健康个体，未来患结直肠癌的可能性增高，这可能与TNF-α、IL-1β及IL-6能够诱导PCT的产生有关[10]。

发热是由各种因素刺激机体的单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等释放内生致热原(IL-1、IL-6、TNF-α)，从而导致体温升高。感染、药物、肿瘤本身等是导致癌症患者体温升高的常见原因。有研究表明发热是影响肿瘤患者体内PCT水平主要因素之一[11]，在一些因癌性发热的患者中发现其血清PCT水平也会升高，平均水平为0.67 ng/ml[12]。

2.自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的一种疾病。研究表明PCT在系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等多数自身免疫性疾病及其活动期中均无明显变化，但在以下几种自身免疫性疾病中有较明显升高[13]。

川崎病是一种发病机制尚未明确的急性发热性疾病，其病理变化为全身性血管炎，好发于冠状动脉，已取代风湿热成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一。Yasunori等[14]首次发现川崎病患儿血清PCT水平明显升高。临床早期应用大量丙种球蛋白可降低冠脉损害的发生率，但仍有部分患儿对丙种球蛋白不敏感。研究发现 PCT可作为预测川崎病患儿发生冠状动脉损害(包括对丙种球蛋白不敏感的患儿)的一项有价值的指标，以0.5 ng/ml为阈值，PCT预测冠状动脉病变的灵敏度为67%，特异度为64%[15]。

炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎与克罗恩病，PCT水平在判断炎症性肠病的严重程度中有重要意义。袁柏思等[16]根据ROC曲线，选取PCT=0.1 ng/ml作为判断重度溃疡性结肠炎的最佳截断值，其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为90.91%、80.00%、71.43%和94.12%。对克罗恩病患者的前瞻性研究显示，血清PCT水平与克罗恩病的疾病活动指数、C-反应蛋白水平、内镜下评分及核磁共振结肠成像评分均呈正相关，0.14 ng/ml可作为判断重度克罗恩病的最佳截断值[17]。

有报道成人Still病、韦格纳肉芽肿、肺出血-肾炎综合征患者在非感染情况下也会出现PCT的明显升高[18]。

3.手术、外伤：在手术或外伤之后PCT可以升高，但升高的程度取决于手术或外伤的类型和程度。损伤范围较小的手术或外伤PCT一般不升高，而在较大的胸部及腹部手术或外伤后1～2 d PCT可中度升高，伤口愈合良好无并发症时，2 d后PCT便可降至正常。创伤后血清炎症介质IL-1、IL-6、TNF-α等非特异性的升高，刺激创伤组织的粘附分子表达，粘附单核细胞产生少量的PCT, PCT作为趋化因子，吸引更多单核细胞集聚产生大量PCT，但非粘附的单核细胞并不产生PCT，此种活性仅维持几个小时，因此PCT仅在术后2 d升高[3]。Jun等[19]对患者术后的IL-1、CRP、PCT进行了比较分析，其中术后第1天PCT水平最有意义，当PCT>0.1 ng/ml时可以预测术后不良事件的发生，敏感度、特异度为91.7%、78.7% 。器官移植为特殊类型的大型手术，不仅有较大的组织创伤还涉及到免疫排斥反应，因此移植术后体内PCT水平更高，且持续更长时间。有研究报道肺移植的患者术后第1天PCT最高可达5.72 ng/ml，在非感染情况下术后第7天才降至正常[20]。

4.冠心病：外周血单核细胞中PCT mRNA的表达与一些炎症细胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的间接刺激有关[3]，而这些炎症因子在动脉粥样硬化的过程中也起着重要作用。研究表明动脉粥样硬化、心肌缺血及炎症的过程中均可产生PCT。血清PCT浓度根据冠状动脉受累的数量而递增，与患者未来心血管疾病死亡率相关[21]。当冠心病患者并发心源性休克时PCT会明显升高，PCT>2 ng/ml很可能预示着多器官功能衰竭而不一定表明是感染[22]。以PCT作为预测心源性休克患者30 d死亡率的指标，当第1天超过1.23 ng/ml时敏感度、特异度分别为83.3%、83.3%;当第2天PCT超过0.71 ng/ml时敏感度、特异度分别为 90.0%、82.9%[23]。

5.急性胰腺炎：急性胰腺炎是常见的急腹症之一，临床上分为急性轻症胰腺炎和急性重症胰腺炎。急性胰腺炎时，胰腺蛋白酶的活化、胰腺微循环障碍可刺激粒细胞、 巨噬细胞和血管内皮细胞等释放TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子，急性重症胰腺炎时这些细胞因子常明显升高。血清PCT可用于判断急性胰腺炎的严重程度及预后[24-25]。当选取0.5 ng/ml为诊断重症胰腺炎最佳截断值时，特异性可达87%，血清PCT>2.0 ng/ml是急性胰腺炎患者病情严重、预后不良的指征[24]。急性肾衰是急性胰腺炎重要的并发症之一，当发生急性肾衰时血清PCT可增加近100倍。以3.30 ng/ml为截断值，血清PCT预测急性胰腺炎发生急性肾衰的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比分别为97.2%、92.3%、12.6、0.03[26]。

6.中毒：PCT在急性中毒患者中也可出现明显变化，并和病情的严重程度相关。一篇来自法国的报道，一家7人误食毒蘑菇，饭后12 h后PCT便有明显升高，12 h、36 h的PCT平均水平分别达25.44 ng/ml(7.29～48.22)、18.98 ng/ml(0.93～47.88)，在中毒3～4 d后降至正常[27]。在有机磷农药中毒及百草枯中毒患者中也发现有PCT的升高，PCT越高预示着病情越重，预后越差[28]。

临床上PCT作为病情判定指标使用，需密切结合患者的自身情况综合考虑，血清PCT升高的患者，并不一定表明是感染，也可能与肿瘤、自身免疫性疾病、冠心病等非感染性疾病有关。当考虑为非感染性疾病引起的PCT升高时，PCT水平越高，往往提示病情越重、预后不良。但由于目前临床上对非感染性疾病中PCT变化的研究仍比较少，缺乏大量的临床数据；一些非感染性疾病血清PCT水平变化不明显，需要更灵敏、更精确的检测方法，因此对于PCT在非感染性疾病中的临床意义还需更进一步的研究。

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(本文编辑：张大春)

张娜，孙耕耘. 降钙素原在非感染性疾病中的临床意义[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 198-200.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.021

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