鼻咽癌放化疗过程中的不良反应

李 骥， 王培林， 黄新生

复旦大学附属中山医院耳鼻喉科，上海 200032

综 述

鼻咽癌放化疗过程中的不良反应

李 骥， 王培林， 黄新生*

复旦大学附属中山医院耳鼻喉科，上海 200032

鼻咽癌是我国南方地区高发的头颈肿瘤之一。由于其病理类型多为低分化鳞癌，因此调强放疗联合化疗取得了较好的疗效。同时放化疗也会对机体产生严重的急性和迟发性毒性反应，而严重的不良反应会对患者造成生理和心理上的创伤，亦会导致治疗中断甚至失败。重视不良反应并及时进行干预，对提高患者依从性及改善预后具有重要意义。本文就鼻咽癌患者放化疗过程中的不良反应和影响因素进行综述。

鼻咽癌；放疗；化疗；不良反应

鼻咽癌是一种具有明显地域特征及种族差异的恶性肿瘤，在东南亚地区及我国南方一些地区(如广东、香港)发病率较高，通常男性发病率高于女性[1-2]。鼻咽癌大多为低分化鳞癌，且癌组织中有野生型p53表达，因此对放疗高度敏感；化疗敏感性通常与放疗敏感性相关，因此鼻咽癌亦对化学治疗有很好的反应性[1-3]。相当数量的鼻咽癌患者通过放化疗可以获得理想的疗效，但毒性的长期存在严重影响他们的生活质量[4]。本文对鼻咽癌患者放化疗过程中发生的不良反应予以总结。

1 放射治疗

肿瘤放射治疗的理想状态是既治愈肿瘤，又无明显放射损伤。这促使放疗技术不断演进。二维放射治疗(two-dimensional radiotherapy, 2D-RT)和调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)常用于鼻咽癌。口腔黏膜炎、口腔干燥、吞咽困难、牙关紧闭、颈部软组织纤维化、听力损失、放射性颞叶损伤、颅神经损伤是鼻咽癌患者放疗过程中常见的不良反应[5-8]。

1.1 2D-RT技术 采用2D-RT初治的患者中，近10%出现严重的不良反应，包括颅神经损伤、颞叶病变、听力损伤[9]。一项纳入616例患者的前瞻性随机研究[10]显示，相比于IMRT组，2D-RT组患者早期和晚期放射不良反应发生率明显高于IMRT组。就早期放射并发症来说，IMRT组89.0%发生急性听力损失、100.0%出现急性口腔干燥，而IMRT组分别为47.4%、83.0%，差异均有统计学意义(P<0.001)。就晚期并发症来说，2D-RT组颞叶病变、颅神经麻痹、牙关紧闭、颈部软组织纤维化等均较IMRT组严重(P<0.05)。放射诱导的脑组织损伤通常发生在放射累积标剂量>100 Gy时[11]。严重的脑组织放射性损伤需要神经外科的协助对病变脑组织进行切除，切除后80%患者的脑组织放射性损伤症状可以得到改善[12]。

1.2 IMRT 一项纳入1276例患者的回顾性研究[13]显示，IMRT相对于2D-RT有明显的优势，IMRT显著提高了肿瘤局部控制率，且提高了患者五年无复发生存率、无远处转移生存率以及无病生存率。无论是早期还是局部晚期鼻咽癌患者，IMRT治疗中最常见的是1～2级早期不良反应，按照发生率及严重程度，依次为口腔黏膜炎、皮肤反应、口干；值得注意的是，晚期患者口腔干燥的发生率达100%[7,14]。有研究[5]显示，皮肤反应在放疗过程中的发生率为100%，但绝大多数(81.1%)分级为1级，若忽略对外观的影响，其对患者生活质量影响不大。口干、吞咽疼痛、吞咽困难对患者的营养状态有重要影响，恰当处理对其他不良反应的预防及恢复有重要帮助。其中，放射引起的口腔干燥是被关注最多的鼻咽癌晚期不良反应，而且多为需要进行医疗干预的分级为3级的不良反应，严重者甚至需要胃管鼻饲饮食。减少腮腺放射剂量的IMRT治疗可以显著减少口腔干燥的发生，使唾液腺功能恢复，因此可以改善患者生活质量[6-7,15]。相对于2D-RT治疗，应用IMRT治疗的患者的中耳功能亦会得到保护[16]。Pan等[17]研究显示，当IMRT放射剂量低于50 Gy时，听力下降的发生率有所下降。Lee等[18]的研究则表明，当放射剂量大于50 Gy时，听力下降率显著上升。

1.3 IMRT的演进技术 容积调强弧形治疗技术(volumetric modulated arc therapy, VMAT)和影像引导放射治疗(image-guided radiotherapy,IGRT)技术均是IMRT中的新技术。VMAT的治疗时间更短、剂量分布更精确，使鼻咽癌患者获得了更高的局部控制率、而不良反应更少[19]。然而，仍有几个问题需要重视：首先，IMRT治疗时间较长，这就限制了接受IMRT治疗的患者的数量；其次，过长时间的治疗使患者不自主移动，导致治疗精确度下降[20]；此外，IMRT靶区边缘剂量过高，导致次生肿瘤的发生风险增加[21-22]。相比于传统IMRT，VMAT不良反应发生率更低。VMAT最常见的早期不良反应是2～3级口腔黏膜炎(78%)，优于传统IMRT(91%～93%)；在晚期不良反应方面，3.5%通过MRI检查出颞叶损伤，这通常发生于更高T分期的患者中，推测由原发灶向颅内侵犯、破坏而需要更高的放射剂量所致[19,23]。IGRT考虑了治疗过程中的移动误差(如呼吸、靶区收缩等引起放疗剂量分布变化)，利用影像设备对靶区及正常组织器官实时监控，大大增加了治疗的精确度。但是其与VMAT相似，因为过长时间的治疗而产生的风险仍不可预知[24]。

1.4 新兴放疗技术 质子重离子治疗是一种高精度的放射治疗技术。其物理性质决定了其具有相对较高的生物有效性，因此可以用于接受过高剂量的传统光子放疗但对其抵抗的患者。而且，相比于传统放疗，质子重离子治疗具有更高的剂量分布优势，使其在规避重要器官的同时提高靶区剂量[25-26]。这些优势使质子重离子治疗以相对较低剂量进行治疗的同时，减少不良反应。

鼻咽癌根治性放疗后局部复发是治疗失败的主要原因之一。单纯鼻咽癌局部复发可行再程放疗，但极具挑战。有研究[27]显示，对于复发鼻咽癌患者，质子重离子治疗在靶区有更高的照射剂量而在正常组织的照射剂量较少，大大减少了不良反应。

1.5 同步化疗对放疗的影响 研究[28-29]显示，是否在放疗时同步行化学治疗对患者早期不良反应的发生率有显著影响。研究[28]纳入869例患者，长期随访资料显示，同步化学治疗能增加放疗过程中口腔干燥、牙关紧闭等不良反应的发生，其中高剂量顺铂能增加口腔干燥、耳毒性等晚期不良反应的发生。Lee等[29]报告，早期不良反应发生率在同步放化疗组增加了30%；晚期良反应发生率稍高，但差异无统计学意义。

2 化学治疗

化疗是应用细胞毒性药物杀灭癌细胞的一种治疗方法。一项基于单患者的纳入8项随机试验共1 753例患者的Meta分析[30]显示，化疗有利于提高总体生存率和无事件生存率，放疗后额外的化学治疗对5年生存率约提高6%。另一项纳入19项随机试验共4806例患者的Meta分析显示了相似的结果，五年生存率提高6.3%[31]。除鼻咽癌Ⅰ期患者可单独选择放疗外，其他患者均可接受化学治疗。

顺铂、氟尿嘧啶是常用的一线治疗药物。其主要造成急性毒性反应，其中以白细胞减少/中性粒细胞减少、贫血、呕吐较为常见[29,32-33]。Wee等[32]纳入221例患者的随机试验显示，在顺铂联合氟尿嘧啶辅助化疗期间，3～4级中性粒细胞减少患者比例达32.9%，3级呕吐患者比例为4.7%。Lee等[29]纳入348例患者随机试验显示，化疗期间3-4级白细胞/中性粒细胞减少患者比例为17%，近7%患者发生呕吐。Chen等[33]纳入316例患者的随机试验显示，化疗期间3级以上白细胞/中性粒细胞减少患者比例为32.6%，发生呕吐者18例，肾损害等较少见。由于剂量的不同，化疗不良反应的发生率也有差异，但总体发生率较高的为白细胞/中性粒细胞减少、呕吐等。由于这些不良反应对患者生活质量、营养状态等一般情况影响较大，因此，及早并恰当处理对患者化疗耐受性及依从性有重要影响。

多药综合化疗比单药化疗效果要好，包括远处转移患者的姑息化疗。顺铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等都可以考虑联合使用[34]。但是，多药联合使用引起的不良反应也相应增加。所以，应用之前要充分考虑预期的毒性和之前的治疗效果。一项发表于新英格兰医学杂志上的纳入358例患者的Ⅱ期临床试验[35]表明，TPF(紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶)组患者疾病进展和死亡风险比显著低于PF(顺铂联合氟尿嘧啶)组(P=0.007)；但是在不良反应方面，TPF组有76.9%出现3～4级的中性粒细胞减少，而PF组为52.5%；TPF组贫血、血小板减少、白细胞减少的发生率分别为9.2%、5.2%、41.6%。

另有动物实验[36]表明，在进行同步放化疗过程中，放疗对化疗药物的药代动力学有一定影响。 同时，同步放化疗组3级口腔黏膜炎较单纯放疗组增加[37]。因此，需要进一步研究如何调整药物剂量并减少不良反应。

3 鼻咽癌的靶向治疗

鼻咽癌的分子治疗渐成为焦点，其中具有代表性意义的是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR可以作为鼻咽癌患者预后的独立预测因子，对于评估预后和指导临床决策有积极作用[38-39]。虽然靶向治疗结合化疗获得了较好的中位生存期，但是靶向治疗后的其他获益还需要探究[40]。

西妥昔单抗是针对EGFR的单克隆抗体。患者通常对其耐受性较好，不良反应的发生与管理与一般化疗药物相似。需要注意的是，西妥昔单抗治疗过程中易发生皮疹、输液相关反应、低镁血症[41]。一项Meta分析[42]显示，西妥昔单抗能增加同步放化疗的患者中性粒细胞减少的发生。在临床工作中积极预防严重不良反应的发生并干预。

4 小 结

鼻咽癌5年生存率的提高已经达到一个瓶颈期，疗效进一步提高的空间有限。目前以IMRT、顺铂为主的同步放化疗具有较大的早期和晚期不良反应。在保持现有疗效的前提下，如何减少治疗过程中的不良反应，提高患者耐受性，并提高患者生活质量至关重要。这就要求我们在临床工作中不断加深对鼻咽癌同步放化疗不良反应的认识。同时在治疗前对患者进行心理干预，与患者沟通，使其知晓治疗过程中可能会出现的不良反应，以提高患者的治疗依从性，并及早发现、干预治疗过程中出现的不良反应。

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[本文编辑] 姬静芳

Adverse reactions of nasopharyngeal carcinoma during radiotherapy and chemotherapy

LI Ji, WANG Pei-lin, HUANG Xin-sheng*

Department of Otolaryngology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Nasopharyngeal carcinoma is one of the most common head and neck cancers in southern China.Because most of the pathological types are poorly differentiated squamous cell carcinoma, intensity-modulated radiation therapy combined with chemotherapy has achieved good curative effects.At the same time, radiotherapy and chemotherapy can cause severe acute and delayed toxic reactions to the body, and serious adverse reactions will cause physical and psychological trauma to patients, and also lead to treatment interruption or even failure.It is of great significance to improve the compliance and prognosis of patients by paying attention to adverse reactions and timely intervention.This article reviews the adverse reactions and influencing factors of nasopharyngeal carcinoma during radiotherapy and chemotherapy.

nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy; chemotherapy; adverse reactions

2016-10-18[接受日期]2016-12-07

李 骥，硕士生.E-mail: li.ji@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail：huang.xinsheng@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160965

R 739.63

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