ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心血管疾病的研究进展

杨强凤 戴海龙 尹小龙

综述

ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心血管疾病的研究进展

杨强凤 戴海龙 尹小龙

ACE2； Ang（1-7）； Mas； 肺动脉高压； 心脏重构

肾素-血管紧张素系统（RAS）是心血管系统中的一个重要组成部分，它在调节机体水和电解质平衡、稳定血压、维持心肌正常结构和功能等环节中起着十分重要的作用。近年来发现的ACE2-Ang（1-7）-Mas轴对于经典的ACE-AngⅡ-AT1R轴有反向调节作用，它对心血管、肝脏、肺脏等靶器官的保护作用也已经得到证实。越来越多的研究将ACE2-Ang（1-7）-Mas轴作为治疗肺动脉高压、高血压、心脏重构等心血管疾病的新靶点。本文就近几年关于ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心血管疾病的新近研究作一综述。

1 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴概述

肾素-血管紧张素系统（RAS）是调节人体血压、细胞增殖、内环境稳定的重要生理系统。RAS系统包括ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang（1-7）-Mas轴，这两条轴具有相互拮抗作用。在机体代谢调节中，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴发挥着舒张血管、降低血压、抗击机体炎症反应、抑制细胞增生等作用，对抗ACE-AngⅡ-AT1R轴的促炎、促增生及收缩血管等相关作用，在机体中具有强大的平衡调节作用。

1.1 ACE2 ACE2蛋白由805个氨基酸组成，是一个相对分子质量为120 KD的Ⅰ型跨膜锌-金属肽酶。ACE2与ACE有42%的相似序列，但ACE2水解底物的方式仅仅依靠切除单一的氨基酸残基。ACE2可以催化AngⅠ形成Ang（1-9），后者经由ACE/NEP（中性肽链内切酶）转化为Ang（1-7）。AngⅡ可以直接经由ACE2作用转化为Ang（1-7），ACE2对AngⅡ的水解活性是AngⅠ的400倍，可见ACE2催化AngⅡ是生成Ang（1-7）的一个重要途径。ACE2主要在人体的心、肺、肾、胃肠道、平滑肌细胞、心肌细胞、血管内皮细胞等部位表达，但表达的量有所不同，因此ACE2在机体不同部位的作用是不同的。

1.2 Ang（1-7） Ang（1-7）主要由ACE2裂解掉AngⅡ的第8位苯丙氨酸生成，是RAS系统中具有生物活性的7肽，其序列为Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，相对分子质量为899.0 KD。Ang（1-7）目前还可由下列途径生成：①ACE2水解AngⅠ羧基端的亮氨酸残基生成Ang（1-9），再由ACE或NEP水解Ang（1-9）生成。②AngⅠ由中性肽链内切酶（Neutral endopeptidase，NEP）及脯氨酸肽链内切酶（Proline endopeptidase，PEP）直接水解生成。有研究表明，Ang（1-7）抗增殖的活性可取决于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、FOXO1、AKT1S1等对目标磷酸化蛋白激活或失活的作用[1]。Ang（1-7）主要分布在血管、心、肾、卵巢、子宫等部位。Ang（1-7）具有利钠利尿、舒张血管、抗炎性反应、抑制心肌重构、稳定内皮等多种生物学功能。

1.3 Mas Mas原癌基因编码的蛋白是一种G蛋白耦联受体，它是Ang（1-7）的内源性受体，它的转染可以增强Ang（1-7）的活性，可由Ang（1-7）的特异性拮抗剂D-Ala-7-Ang1-7（A-779）抑制[2]。Ang（1-7）通过与Mas受体结合，通过Akt依赖信号转导途径激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），刺激内皮细胞释放NO[3]。Mas主要存在于心、脑、血管内皮、卵巢等部位。Ang（1-7）通过Mas受体作用发挥其各种生物学效应。

由此可见，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴是作为一个系统整体发挥作用，各组成分之间相互协同，相辅相成，在机体各部位产生不同的生物学效应，维持机体的稳态。

2 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心血管系统

2.1 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与肺动脉高压 肺动脉高压（PH）是由心、肺本身等多种因素引起肺血管重构，造成肺动脉压力升高的一类疾病。它会引起肺循环阻力的增加，导致右心负荷增加，最终引起右心功能不全，从而引发一系列的临床表现。

2013年在法国尼斯召开的第五届世界肺高血压论坛上，将肺高血压的临床分类制定为：①肺动脉高压，包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和（或）肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压。②左心疾病相关肺高血压。③慢性缺氧性疾病相关肺高血压。④慢性血栓栓塞性肺高血压。⑤由多种未知因素导致的肺高血压[4]。肺动脉高压的血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）。

先天性心脏病及慢性肺部疾病是肺动脉高压的常见病因。有研究[5]显示，对于先心病患者，随着肺动脉压的增高，Ang（1-7）的含量逐渐降低，而且重度肺动脉高压患者的Ang（1-7）含量较健康人显著降低，提示Ang（1-7）的含量与肺动脉高压的严重程度成反比关系。肺部表达的ACE2可以抑制野百合碱诱导的肺动脉高压[6,7]。野百合碱诱导小鼠体内的炎症因子mRNA表达水平升高，提示炎症因子的增多参与肺动脉高压的形成，Ang（1-7）的超表达能减少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子mRNA的表达，并增加抗炎因子IL-10的产生[8]。相关研究[7]表明，向野生型大鼠体内泵入Ang（1-7），能够减少新生内膜的面积，抑制平滑肌细胞的增殖，使大鼠血管阻力降低，而这些抑制效应在Mas基因敲除的大鼠体内表现得并不明显，可见ACE2-Ang（1-7）-Mas轴对于血管重构具有抑制作用，从而有助于预防肺动脉高压的发生。

2.2 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与高血压 RAS系统是机体调节血压的重要方式，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴在机体中发挥着负性调节血压的作用。Ang（1-7）具有抗心室重构、扩张血管、利钠利尿及改善心功能等作用，它能抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及c-jun氨基酸末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），主要通过其特异性受体Mas受体活化NO/环单磷酸鸟苷/PKG通路、磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路等多条通路，在胞内信号分子水平上拮抗AngⅡ的作用，从而对抗ACE-AngⅡ-AT1R轴的收缩血管、促进炎症反应、促细胞增生及抗纤维化等作用[9]。有研究显示，轻、中度妊娠高血压患者胎盘组织ACE2 mRNA/ACE mRNA的比值升高，这是机体产生的一种代偿反应；而ACE2的表达相对增加，加速促进AngⅡ降解，产生更多的对血管有保护作用的Ang（1-7）。重度妊高症患者的ACE2 mRNA/ACE mRNA比值降低，ACE mRNA的表达增加相对于ACE2 mRNA增加的程度更强，导致胎盘组织AngⅡ大量产生，加速了重度妊高症的病情恶化[10]。在高血压早期，心肌ACE2、Mas受体mRNA及其蛋白水平，血清Ang（1-7）水平明显升高，在一定程度上拮抗高血压，减轻对心肌的损害作用[11]。有研究显示，Ang（1-7）可以减少秋田小鼠肾脏的氧化应激反应，减少血管紧张素原、血管紧张素转化酶等促高血压蛋白及Ⅳ型胶原等促纤维蛋白的表达，并增加ACE2、Mas受体等抗高血压蛋白的表达，从而有助于对抗高血压[12]。

2.3 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心脏重构 在RAAS系统中，ACE-AngⅡ-AT1R轴能促进血管增殖及重塑。其机制主要是：①通过与血管紧张素AT1受体结合，收缩血管，刺激心肌细胞肥大、纤维细胞增生，最终导致心脏重构的发生。②AngⅡ可以刺激交感神经末梢释放儿茶酚胺，使内皮素分泌增加，病理情况下内皮素会对心肌细胞产生直接的致肥厚作用。③AngⅡ刺激醛固酮分泌增加，使机体保钠保水的作用增强，进一步增加心脏负担，加重心肌重构。ACE2-Ang（1-7）-Mas轴负性调节机体血压，平衡机体功能，抑制心肌重构，对抗ACE-AngⅡ-AT1R轴对机体产生的不利作用。有研究表明，Ren-2高血压大鼠模型中对ACE2活性的抑制可使心室壁厚度增加，并伴有心肌纤维化的加重而无血压的改变[13]。心肌纤维化是以心肌胶原纤维含量增加为特征的心脏重构，它破坏了正常的心脏结构，是导致心脏重构的基础改变，也是高血压并发心肌损害的重要病理生理改变，预防心肌纤维化也成为预防心脏重构的重要手段。Ang（1-7）能够使野百合碱诱导型大鼠的右心室收缩压降低，减轻右心室肥厚、纤维化及肺血管重构，但Mas受体阻滞剂会抵消Ang（1-7）所产生的有益作用[8]。激活内源性ACE2能显著减少心肌胶原蛋白的含量，增加Ang（1-7）的含量，降低ERK信号通路的传导，从而降低心肌纤维化发生的风险[14]。心脏超表达的ACE2在心肌梗死发生后发挥保护心脏的作用，它能保护心脏功能，维持左心室室壁运动及收缩力，并减少左室壁变薄的发生[15]。Wagenaar等[16]的研究发现，Mas受体激动剂能够减少小动脉中层厚度及阻止肺动脉高压引起的右心室肥厚。Ang（1-7）可以通过调节ANF和β-MHC表达而降低DOCA盐型大鼠的左心室肥厚，而且可以明显抑制DOCA盐型大鼠TGF-β1表达的增加，通过降低TGF-β1的表达及降低心肌纤维化来改善左心室重构[17]。

2.4 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化（AS）的发生来源于血管内皮细胞损伤，抗凝纤溶系统平衡的破坏、血管壁抵抗炎症反应等多种防御功能被削弱，进而诱发形成血栓，促进粥样斑块发生，最终血管发生硬化。RAS系统中的AngⅡ与其受体AT1R特异性结合后上调血管内皮细胞ACE的表达并下调ACE2表达，损伤内皮细胞的结构和功能，而ACE2可以通过分解AngⅡ并生成Ang（1-7）来拮抗AngⅡ对内皮细胞的损害作用，从而保护内皮细胞。有实验表明，AngⅡ可与AT1R结合后促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖，而ACE2可通过生成Ang（1-7）而抑制VSMC的增殖和迁移[18]。过表达的ACE2可以减少MCP-1的表达，减少巨噬细胞滤过与脂质沉积，减轻AS的严重程度[19]。郝青青等[20]的研究发现，在体外实验中，AngⅡ明显促进了内皮细胞LOX-1基因及蛋白的表达，ACE2的转染可显著抑制内皮细胞LOX-1蛋白的表达；在体内实验中，ACE2转染可明显抑制动脉硬化斑块内LOX-1蛋白的表达，并且明显降低ACE2组脂质含量，表明ACE2转染通过抑制LOX-1蛋白的表达而具有抗动脉硬化作用。有研究[21]显示，ApoE-/-小鼠在高脂肪喂食过后，配合Ang（1-7）治疗，主动脉根部斑块以及低剪切力引起的颈动脉斑块中的胶原蛋白含量增加，降低MMP-9的含量，减少了中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。由此可见，Ang（1-7）可以使动脉粥样硬化斑块趋于稳定，并减少斑块的炎症反应。

3 展望

综上所述，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴具有广泛的生物学功能，关于ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的这些新发现为RAS系统的研究注入了新的活力，使人们对RAS系统有了更深的了解，人们开始探索将ACE2-Ang（1-7）-Mas轴作为治疗一些心血管疾病的新靶点。随着对ACE2-Ang（1-7）-Mas轴更加深入的研究，相信一定会为心血管疾病的治疗带来更多新的思路。

［1］Verano-Braga T，Schwammle V，Sylvester M.Time-resolved quantitative phosphoproteomics：new insights into Angiotensin-（1-7）signaling networks in human endothelial cells.J Proteome Res，2012，11：3370-3381.

［2］Silva DM，Vianna HR，Cortes SF，et al.Evidence for a new angiotensin-（1-7）receptor subtype in the aorta of Sprague-Dawley rats.Peptides，2007，28：702-707.

［3］Sampaio WO，Souza dos Santos RA，Faria-Silva R，et al.Angiotensin-（1-7）through receptor Mas mediates endothelial nitric oxide synthase activation via Akt-dependent pathways.Hypertension，2007，49：185-192.

［4］蒋鑫，荆志成.肺动脉高压2013：分类与治疗的新趋势.中华内科杂志，2013，52：640-643.

［5］Dai H，Gong Y，Xiao Z，et al.Decreased levels of serum Angiotensin-（1-7）in patients with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease.Int J Cardiol，2014，176：1399-1401.

［6］Yamazato Y，Ferreira AJ，Hong KH，et al.Prevention of pulmonary hypertension by Angiotensin-converting enzyme 2 gene transfer.Hypertension，2009，54：365-371.

［7］Ohshima K，Mogi M，Nakaoka H，et al.Possible role of angiotensin-converting enzyme 2 and activation of angiotensinⅡtype 2 receptor by angiotensin-（1-7）in improvement of vascular remodeling by angiotensinⅡ type 1 receptor blockade.Hypertension，2014，63：e53-59.

［8］Shenoy V，Ferreira AJ，Qi Y，et al.The angiotensin-converting enzyme 2/angiogenesis-（1-7）/Mas axis confers cardiopulmonary protection against lung fibrosis and pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med，2010，182：1065-1072.

［9］Iwata M，Cowling RT，Yeo SJ，et al.Targeting the ACE2-Ang-（1-7）pathway in cardiac fibroblasts to treat cardiac remodeling and heart failure.J Mol Cell Cardiol，2011，51：542-547.

［10］贾春文，熊勋.妊娠高血压疾病胎盘组织ACE2和ACE的表达及其临床意义.临床军医杂志，2015，43：62-64.

［11］郑宏健，卢新政，黄红娟，等.奥美沙坦对肾性高血压大鼠心肌ACE2/Ang（1-7）/Mas的影响.中华临床医师杂志（电子版），2012，6：94-99.

［12］Shi Y，Lo CS，Padda R，et al.Angiotensin-（1-7）prevents systemic hypertension， attenuates oxidative stress and tubulointerstitial fibrosis，and normalizes renal angiotensinconverting enzyme 2 and Mas receptor expression in diabetic mice.Clin Sci（Lond），2015，128：649-663.

［13］Trask AJ，Groban L，Westwood BM，et al.Inhibition of angiotensin -converting enzyme 2 exacerbates cardiac hypertrophy and fibrosis in Ren-2 hypertensive rats.Am J Hypertens，2010，23：687-693.

［14］Ferreira AJ，Shenoy V，Qi Y，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 activation protectsagainsthypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases. Exp Physiol，2011，96：287-294.

［15］ DerSarkissian S，Grobe JL，Yuan L，etal.Cardiac

overexpression of angiotensin converting enzyme 2 protects the heart from ischemia-induced pathophysiology.Hypertension， 2008，51：712-718.

［16］Wagenaar GT，Laghmaniel H，Fidder M，et al.Agonists of MAS oncogene and angiotensinⅡ type 2 receptors attenuate cardiopulmonary disease in rats with neonatal hyperoxia-induced lung injury.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2013，305：L341-351.

［17］张琪，谭颖颖.血管紧张素1-7减弱醋酸去氧皮质酮盐型高血压大鼠的左心室重构.中国药理学通报，2014，30：994-999.

［18］Zhang C，Zhao YX，Zhang YH，et al.Angiotensin-converting enzyme2 attenuates atherosclerotic lesions by targeting vascularcells.ProcNatlAcad SciUSA，2010，107：15886-15891.

［19］Dong B，Zhang C，Feng JB，et al.Overexpression of ACE2 enhances plaque stability in a rabbit model of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28：1270-1276.

［20］郝青青，张永欢，于庆涛，等.血管紧张素转化酶2基因转染对内皮细胞的保护作用.中国循环杂志，2014，29：841-845.

［21］ Fraga-SilvaRA，SavergniniSQ，MontecuccoF，etal. Treatment with Angiotensin-（1-7） reduces inflammation in carotid atheroscleroticplaques.Thromb Haemost，2014，111：736-747.

The research progress of ACE2-Ang（1-7）-Mas Axis in cardiovascular diseases

ACE2； Ang（1-7）； Mas； Pulmonary hypertension； Cardiac remodeling

国家自然基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009,2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院（云南心血管病医院）心内科

尹小龙，E-mail：yinxl001@gmail.com；戴海龙，E-mail：dhlkm@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.002

R54

A

1672-5301（2016）04-0293-04

2015-11-03）