氧自由基失衡微环境对骨关节炎进展的影响

李红波 彭磊

氧自由基失衡微环境对骨关节炎进展的影响

李红波 彭磊

氧自由基；自由基；骨关节炎；关节炎；关节疾病

骨关节炎 ( osteoarthritis，OA ) 主要表现为病变关节的关节软骨退行性变、继发性骨质增生，可累及病变关节滑膜、关节囊和关节其它毗邻结构[1]，涉及关节软骨的侵蚀、 骨赘形成、软骨下硬化以及滑膜和关节囊的一系列生化和形态学改变的慢性迁延性疾病[2]。骨关节炎自被发现以来，其定义一直存在争议，osteoarthritis 最初由 John Spender 于 1886 年讲到类风湿关节炎的更适合名称时提出的术语[3]。随着分子生物学对骨关节炎研究的深入，人们开始重视关节软骨和生物力学方面的研究。Bennett Waine和 Bauer[4]于 1942 年把关节软骨放在界定 OA 最重要的位置。不同亚学科如流行病学、病理学、影像学等均从不同角度给予 OA 充分的描述和定义。但对骨关节炎目前未有公认的标准定义。目前普遍采用美国骨科学院 ( American Academy of Orthopaedic Surgeons ) 和美国国家卫生研究所( National Institute of Health ) 主办的国际会议上正式通过的定义[5]：OA 疾病为机械性及生物性因素相互作用，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成与降解的失衡的结果。OA 疾病表现为：关节软骨的软化、纤维化、溃疡和减少，软骨下骨硬化和象牙化，骨赘形成和软骨下骨囊肿。当 OA 临床表现明显时，OA 疾病具有关节疼痛、压痛、运动受限等症状。

OA 发病原因复杂，生物应力、激素代谢、金属原子、自由基的失衡、某些细胞因子等被认为与 OA 密切相关。其中氧自由基被认为是 OA 发展的重要环节，线粒体电子传递产生的氧自由基有利于维持细胞糖酵解的氧化还原平衡，以此保持关节软骨细胞代谢的动态平衡[6]。关节组织细胞通过 HIFs 等调节来维持微环境里氧自由基稳态，以维持自身的组织特异性功能、结构[7-9]。此外稳态下的活性氧 ( ROS ) 具有免疫和信号传导过程等功能，但活性氧自由基失衡会引起多种病理改变。有实质性的研究表明活性氧 ( ROS ) 是 OA 软骨损伤和 OA 的发展主要原因[10]。亦有学者发现与健康人相比 OA 患者红细胞内 SOD ( 超氧化物歧化酶 ) 明显降低，血浆 LPO ( 脂质过氧化物 )含量明显增高[11]。另有在 OA 患者中发现氧化应激水平氧和自由基水平升高[12]。McCord 等[13]提出在 OA 患者中抗氧化防御系统失常是组织易受氧化应激损伤并导致关节氧化病理损伤重要因素之一。自由基对关节软骨损伤作用逐渐被重视[14-15]。

一、失衡的氧自由基参与炎性反应，对细胞、组织产生直接损伤

氧自由基由于其结构和性质对机体产生直接损伤作用，它能够对氨基酸、多酞、蛋白质等进行化学修饰进而改变其结构和功能，同时增加对相关蛋白水解酶的敏感性，促进细胞表面蛋白的降解，使细胞膜过氧化[16]。细胞膜的严重损伤导致细胞的凋亡或坏死。有研究表明氧自由基能增加炎症反应[17]。氧自由基通过激发一些炎症介质，OA 的发病中重要的关键炎症因[10]IL-1β 和 TNF-α 可直接攻击蛋白多糖、胶原蛋白分子、基质蛋白及膜蛋白等导致OA 关节处组织细胞损伤。 有研究表明高水平的 ROS 可导致软骨退化[18]，通过裂解胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和激活基质金属蛋白酶 ( MMPs ) 导致细胞坏死[19]。体外培养实验发现：正常滑膜细胞产生微量的 IL-1，而 OA 患者的滑膜细胞分泌 IL-1 量升高。IL-1 是重要的炎性介质，它可激发多种炎性反应如刺激滑膜增生、产生胶原酶及前列腺素E2，增加溶质素分泌，促进滑膜细胞黏附因子的高表达，其结局加重 OA 炎性损伤病变[20]。IL-1 可诱导 T 细胞分泌 IL-2 促进 B 细胞增殖，诱导 T、B 细胞前体分化，增强NK 细胞的杀伤作用及巨噬细胞的吞噬功能。氧化应激伴随的一些炎性介质和细胞因子持续异常增高会导致炎症反应的持续反复，而这可能是最初导致机体组织结构的破坏和功能障碍促进 OA 发展的原因之一。

二、氧自由基影响 OA 患者软骨细胞及组织的修复、弹性模量及结构

1.相关生物影响因子：氧自由基可抑制软骨基质蛋白多糖的合成、促进蛋白多糖和胶原的降解也影响了 OA 的迁延和发展[15]。体外研究表明[21]，软骨细胞在高浓度的自由基环境下，合成和分泌蛋白多糖和胶原的功能发生改变：蛋白多糖合成减少，胶原的分泌由 II 型转变为 I 型，这些异常改变都是软骨损伤退变的基础。亦有研究发现失常的自由基可抑制关节软骨细胞 DNA、基质蛋白、多糖及胶原的合成，同时严重损伤软骨细胞[14]。氧化应激产生的一些炎症反应因子如 TNF ( 肿瘤坏死因子 ) 可进一步促进软骨细胞产生过氧化反应[13]，诱导胶原酶的产生、PGE的释放及增加蛋白酶活性。Donohue 等[22]提出，OA 患者体内的非特异性抗体可抑制软骨细胞 DNA、硫酸多糖和胶原的合成，加重软骨损伤与退变。过多软骨细胞结构的暴露可再次激发自身免疫反应。自由基对软骨细胞的损伤不仅体现在细胞形态和结构状态上的改变，细胞功能也有所改变。

2.氧化应激导致软骨细胞修复失常：OA 患者主要表现为软骨下的改变[23]、关节边缘骨赘形成。体外研究表明氧化损伤和关节软骨变性之间存在相关性[24]，氧化应激导致软骨细胞端粒不稳定且异化的软骨基质结构和成分发生变化。氧自由基诱导的基因组不稳定包括端粒不稳定和人类软骨细胞复制衰老和功能障碍。虽然活性氧 ( ROS ) 作为细胞内第二信使分子[25]参与生物过程的各个方面，氧化应激是导致线粒体退化的主要因素，它会导致氧化链和线粒体基因组显著损伤并且降低线粒体 DNA 的修复能力[26]。与氧化应激损伤相关的遗传物质的损伤或失常引起基因调控和表达的紊乱可能是 OA 患者自我修复及结构异常、组织弹性模量减弱及应力反应性失常、结构机能异常( 可能遵循 wolff 定律 ) 这种恶性循环的分子水平基础。在OA 关节腔低氧微环境下，关节软骨细胞中 HIF- 1α 诱导的VEGF 表达明显增高，且与 OA 的严重程度呈正相关[27]。Chang 等[28]通过长期的研究证实了低氧可以在多方面影响和调节 OA 软骨下骨的硬化及骨赘生成。在 OA 炎性浸润的微环境中高水平的氧化应激损害 MSC 软骨分化、导致新生软骨的降解[10]。而这大大减弱了到软骨细胞自生修复能力。正常关节负载时，软骨变形，拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力，并分散到软骨下骨。卸载时，压力消失，纤维回复到原状，在这一过程中，软骨细胞始终在纤维网格内受到保护[21]。正常的负载会导致软骨的应力改变。而应力的改变 ( wolff 定律 ) 或 OA 患者遗传物质的异常表达进一步导致结构异常。而整个修复系统 ( 包括去除异常，修复正常的组织形态结构功能 ) 的失常导致这种错误能保留甚至持续。

三、氧自由基失衡影响软骨细胞凋亡、自噬

正常关节软骨细胞凋亡率极低 ( 2%～5% )，而 OA 关节软骨细胞凋亡率则明显升高为 18%～21%，说明软骨细胞凋亡参与 OA 的发生和发展过程[29]。增加软骨细胞凋亡相关与人类 OA 软骨损伤的严重程度。凋亡软骨细胞在软骨损伤更频繁地发现比在非损伤区域[30]。

细胞凋亡受基因调控，其途径主要有两条，一条是通过细胞膜上的死亡受体激活半胱氨酸蛋白酶 caspase，另一条是通过胞质内的线粒体途径释放细胞凋亡因子激活半胱氨酸蛋白酶 caspase[31]。这些活化的 caspase 可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞的凋亡。有研究表明[32]AGEs 诱导的氧化应激损伤引起线粒体功能的损伤，同时AGEs 可诱导内质网的应激反应[33-34]。内质网应激的最重要的变化是细胞内线粒体 Ca2+的增加。在线粒体中增加的 Ca2+会破坏电子传递链和活性氧的存在，导致细胞凋亡和基质金属蛋白酶的产生。ROS 产生促进 AGEs，进而促进细胞色素 C 的释放，细胞色素 C 是凋亡的关键环节，它在 dATP 存在下与 Apaf-1 结合进而激活 caspase-9，caspase-9 作为 caspase家族调控凋亡的中心环节，它的活化会进一步激活其它 caspase 如 caspase-3 等活性导致细胞凋亡[33]。Yu 等[35]研究发现 W FA 诱导细胞内 ROS 的产生如增加 DCF 染色的细胞群，且过多的氧自由基通过激活 P13K / Akt 以及 JNK 通路调节 W FA 诱导的软骨细胞凋亡。

有研究表明 OA 的后期阶段缺乏自体吞噬和增加的细胞凋亡可与软骨细胞异常钙化及软骨损伤相关联[36]。OA发病期间凋亡和自噬是复杂的，在初期阶段 OA 的自噬大概可以被激活作为避免了细胞死亡的一种适应性反应，而在 OA 的后期，这个过程也可以相互结合与细胞凋亡活化作为替代途径细胞死亡[37]。

四、氧自由基的失衡影响遗传物质的表达及调控

1.失衡的氧自由基对 DNA 的损伤：在 OA 患者中，自由基的过度表达导致 DNA 的损伤进而影响关节损伤及修复，这也可能是骨关节炎进展中分子水平的关键因素。有文献报道[38]，OA 患者软骨细胞 DNA 中 8-羟基 -2’- 脱氧鸟苷 ( 8-OHdG ) 明显增加。8-OHDG 是活性氧自由基如羟自由基、单线态氧等攻击 DNA 分子中的鸟嘌呤碱基第8 位碳原子而产生的一种氧化性加合物，可作为内源性及外源性因素对 DNA 氧化损伤作用的生物标志物。DNA 链断裂和 8-OHdG 的增加，导致受累的模板错读，引起点突变，使细胞存活力下降。活性氧自由基 ( ROS ) 可直接攻击 DNA，使其发生氧化性损伤。增高的 8-OHdG 能引起DNA 复制过程的错读，丧失碱基配对的特异性，引起相邻的嘧啶碱基错误复制[39]。自由基介导 DNA 的损伤，氢氧基在 DNA 内引起碱基和糖基的改变[40]。有研究表明骨关节炎患者的软骨细胞 DNA 低分子片段增加，出现典型的类似酶切的细胞凋亡梯形改变，氧自由基对信号传导及遗传物质的影响在启动细胞调亡中发挥作用[38]。此外有研究表明过高 ROS 会增加 OA 软骨细胞中 mtDNA 损伤进而增加软骨细胞对 IL-1β 和 TNF-a 的敏感性[41]。OA 软骨细胞线粒体 DNA 的完整性和线粒体 DNA 修复能力减弱伴随OA 的迁延、发展。

2.失衡的氧自由基导致 mic-RNA 水平明显变化：研究表明表观遗传修饰在 OA 的发生发展中具有重要作用[42]。表观遗传学研究与 DNA 序列无关的基因表达调控，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、mic-RNA、基因印记等。表观遗传调控特别是 mic-RNA 的调控可作为研究 OA 发病机制的新思路。研究人员应用免疫学检测方法对 OA 患者软骨中的 Ec-SOD 分布进行测试，结果发现细胞外基质中的含量明显降低，而细胞内含量则相对较高[43]，氧自由基的失衡所伴随的 mic-RNA 水平明显变化使得一些学者开始重视氧自由基对 mic-RNA 的影响导致OA 的损伤与失修复。同时，研究人员还发现除 EC-SOD的 mic-RNA 水平明显增加外，其它代表氧化损伤程度的诱导型－氧化氮合成酶和神经元型－氧化氮合成酶的含量水平亦有所升高[44]。其中 mic-RNA 作为研究 OA 发病机制以及作为治疗 OA 的新靶点成为当前在分子水平对 OA干预的新热点。 失衡的氧自由基对 mic-RNA 的影响可以增强 OA 的炎症反应。有研究表明 mic-RNA-146a 能通过抑制 NF-KB 的活性和影响其靶基因的表达来抑制炎症反应[44]。而 OA 患者失常的氧自由基对 mic-RNA-146a 功能影响会减弱这种抑制作用从而使 NF-KB 信号放大，炎症反应增强持续存在。有文献报道 mic-RNA 可通过调控细胞信号中某些信号分子如转录因子、细胞因子、生长因子促凋亡和抗凋亡基因的表达来调节细胞代谢和发育，促进细胞增殖与分化且调控细胞凋亡[45]。Abouheif[46]对小鼠OA 模型的研究表明 mic-RNA-34a 表达受阻可阻止软骨细胞的凋亡。

五、抗氧化系统的减弱导致正常氧自由基作用的异常

氧化应激在 OA 疾病的发生和进展中发挥重要作用，并导致线粒体的变性。有研究发现骨性关节炎晚期患者自身抗氧化应激能力的降低[47-48]。

软骨细胞能够通过抗氧化酶系统阻止线粒体的变性。有研究表明[49]抗氧化系统的减弱也是导致氧化应激损伤的原因之一。Lane[50]发现导致 ROS 上升的线粒体代谢的增加伴随着线粒体的抗氧化剂 SOD2 及 HIF-2α 表达和活性的显着减少。SOD2 和 HIF-2α 在 OA 期开始时后急性炎症上调，随后在疾病进展下调[51-54]。

综上所述，OA 的发病和进展中，抗氧自由基系统的失活或氧自由基本身的高水平导致的氧自由基失衡所形成的微环境通过多种环节作用于细胞和组织。目前发现的氧自由基对 OA 的直接损伤作用会加重炎症反应，影响细胞因子和胶原蛋白的产生、影响免疫调节等导致 OA 损伤。这一稳态也叫作微环境或致病稳态微环境。其持续的表达致病因子和损伤变化，组织修复缺失和异常都是导致骨性关节炎慢性迁延不愈的基础。其次氧化应激伴随或导致的OA 自我修复失常及在遗传物质调控和表达上的改变可能是 OA 的分子水平基础。而对这些基础微环境的研究都将为预防控制 OA 和治疗 OA 开辟新的方向。

[1] 窦晓丽, 段晓琴, 夏玲, 等.骨关节炎: 关节软骨退变的相关研究与进展.中国组织工程研究, 2011, 15(20):3763-3766.

[2] Poulet B, Beier F.Targeting oxidative stress to reduce osteoarthritis.Arthritis Res Ther, 2016, 18:32.

[3] Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, et al.Primer on the rheumatic diseases.Ed2.Primer on the rheumatic diseases.Arthritis Foundation, 1983: 1525-1525.

[4] Changes in the knee joint at various ages.Am J Med Sci, 1943, 205(1):35.

[5] Kuettner KE, Aydelotte MB, Thonar EJ.Articular cartilage matrix and structure: a minireview.J Rheumatol Suppl, 1991, 27(1):46-48.

[6] Martin JA, Martini A, Molinari A, et al.Mitochondrial electron transport and glycolysis are coupled in articular cartilage.Osteoarthritis Cartilage, 2012, 20(4):323-329.

[7] Pelosi M, Lazzarano S, Thoms BL, et al.Parathyroid hormone-related protein is induced by hypoxia and promotes expression of the differentiated phenotype of human articular chondrocytes.Clinical Science, 2013, 125(10):461-470.

[8] Thoms BL, Dudek KA, Lafont JE, et al.Hypoxia promotes the production and inhibits the destruction of human articular cartilage.Arthritis Rheum, 2013, 65(5):1302-1312.

[9] Tsuchida S, Arai Y, Takahashi KA, et al.HIF-1α-induced HSP70 regulates anabolic responses in articular chondrocytes under hypoxic conditions.J Orthop Res, 2014, 32(8):975-980.

[10] Hosseinzadeh A, Kamrava SK, Joghataei MT, et al.Apoptosis signaling pathways in osteoarthritis and possible protective role of melatonin.J Pineal Res, 2016, 61(4):411-425.

[11] 孙材江, 王慧.退行性膝关节炎患者氧自由基代谢的观察.中华骨科杂志, 1992, 12(6):433-435.

[12] Henrotin Y, Kurz B, Aigner T.Oxygen and reactive oxygen species in cartilage degradation: friends or foes? Osteoarthritis Cartilage, 2005, 13(8):643-654.

[13] McCord JM, Edeas MA.SOD, Oxidative stress and human pathologies: a brief history and a future vision.Biomed Pharmacother, 2005, 59(4):139-142.

[14] Wei X, Wright GC Jr, Sokoloff L.The effect of sodium selenite on chondrocytes in monolayer culture.Arthritis Rheum, 1986, 29(5):660-664.

[15] Burkhardt H, Schwingel M, Menninger H, et al.Oxygen radicals as effectors of cartilage destruction.Direct degradative effect on matrix components and indirect action via activation of latent collagenase from polymorphonuclear leukocytes.Arthritis Rheum, 1986, 29(3):379-387.

[16] 邵洪, 汪仕良, 尤忠义, 等.氧自由基与蛋白质代谢.医学分子生物学杂志, 1990(1):42-44.

[17] Cillero-Pastor B, Caramés B, Lires-Deán M, et al.Mitochondrial dysfunction activates cyclooxygenase 2 expression in cultured normal human chondrocytes.Arthritis Rheum, 2008, 58(8):2409-2419.

[18] Petersen SV, Oury TD, Ostergaard L, et al.Extracellular superoxide dismutase (EC-SOD) binds to type i collagen and protects against oxidative fragmentation.J Biol Chem, 2004, 279(14):13705-13710.

[19] Henrotin Y, Kurz B.Antioxidant to treat osteoarthritis: dream or reality? Curr Drug Targets, 2007, 8(2):347-357.

[20] 潘海乐, 王耶.IL-1与骨性关节炎研究新进展.中国老年学杂志, 2002, 22(1):76-78.

[21] 翁习生, 任玉珠.骨性关节炎病因研究进展.中华骨科杂志, 1996, 12(1):60-62.

[22] Donohue JM, Buss D, Oegema TR Jr, et al.The effects of indirect blunt trauma on adult canine articular cartilage.J Bone Joint Surg Am, 1983, 65(7):948-957.

[23] Burr DB, Gallant MA.Bone remodelling in osteoarthritis.Nat Rev Rheumatol, 2012, 8(11):665-673.

[24] Yudoh K, Nguyen VT, Nakamura H, et al.Potential involvement of oxidative stress in cartilage senescence and development of osteoarthritis: oxidative stress induces chondrocyte telomere instability and downregulation of chondrocyte function.Arthritis Res Ther, 2005, 7(2):R380-391.

[25] Henrotin YE, Bruckner P, Pujol JP.The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of cartilage.Osteoarthritis Cartilage, 2003, 11(10):747-755.

[26] Grishko VI, Ho R, Wilson GL, et al.Diminished mitochondrial DNA integrity and repair capacity in OA chondrocytes.Osteoarthritis Cartilage, 2009, 17(1):107-113.

[27] 帅明, 林荔军, 林昭伟, 等.IL-1β、HIF-1α和VEGF在兔膝关节骨性关节炎模型滑膜中的表达.中国老年学杂志, 2013, 33(10):2311-2313.

[28] Chang J, Jackson SG, Wardale J, et al.Hypoxia modulates the phenotype of osteoblasts isolated from knee osteoarthritis patients, leading to undermineralized bone nodule formation.Arthritis Rheumatol, 2014, 66(7):1789-1799.

[29] 茅文斌, 邵增务.一氧化氮与骨性关节炎研究进展.国际骨科学杂志, 2006, 27(4):232-234.

[30] Ryu JH, Shin Y, Huh YH, et al.Hypoxia-inducible factor-2α regulates Fas-mediated chondrocyte apoptosis during osteoarthritic cartilage destruction.Cell Death Differ, 2012, 19(3):440-450.

[31] 李超, 伏圣博, 刘华玲, 等.细胞凋亡研究进展.世界科技研究与发展, 2007, 31(3):45-53.

[32] Yang Q, Guo S, Wang S, et al.Advanced glycation end products-induced chondrocyte apoptosis throughmitochondrial dysfunction in cultured rabbit chondrocyte.Fundam Clin Pharmacol, 2015, 29(1):54-61.

[33] Rasheed Z, Haqqi TM.Endoplasmic reticulum stress induces the expression of COX-2 through activation of eIF2α, p38-MAPK and NF-κB in advanced glycation end products stimulated humanchondrocytes.Biochim Biophys Acta, 2012, 1823(12):2179-2189.

[34] Yamabe S, Hirose J, Uehara Y, et al.Intracellular accumulation of advanced glycation end products induces apoptosis viaendoplasmic reticulum stress in Chondrocytes.FEBS J, 2013, 280(7):1617-1629.

[35] Yu SM, Kim SJ.Withaferin A-caused production of intracellular reactive oxygen species modulates apoptosis via PI3K/Akt and JNKinase in rabbit articular chondrocytes.J Korean Med Sci, 2014, 29(8):1042-1053.

[36] Musumeci G, Castrogiovanni P, Trovato FM, et al.Biomarkersof chondrocyte apoptosis and autophagy in osteoarthritis.Int J Mol Sci, 2015, 16(9):20560-20575.

[37] Almonte-Becerril M, Navarro-Garcia F, Gonzalez-Robles A, et al.Cell death of chondrocytes is a combination between apoptosis and autophagy during the pathogenesis of Osteoarthritis within an experimental model.Apoptosis, 2010, 15(5):631-638.

[38] 朱洁, 岳珍, 王嘉芙.骨关节病软骨细胞DNA氧化性损伤.中南大学学报(医学版), 1998(5):438-440.

[39] Dahlhaus M, Almstadt E, Henschke P, et al.Induction of 8-hydroxy-2- deoxyguanosine and single-strand breaks in DNA of V79 cellsby tetrachloro-p-hydroquinone.Mutat Res, 1995, 329(1):29-36.

[40] Park JW, Cundy KC, Ames BN.Detection of DNA adducts by high-performance liquid chromatography withelectrochemical detection.Carcinogenesis, 1989, 10(5):827-832.

[41] Kim J, Xu M, Xo R, et al.Mitochondrial DNA damage is involved in apoptosis caused by pro-inflammatorycytokines in human OA chondrocytes.Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18(3):424-432.

[42] 应璞, 翁文杰, 蒋青.表观遗传学在骨性关节炎研究中的进展.中国矫形外科杂志, 2012, 20(24):2264-2267.

[43] 徐鹏程.细胞外超氧化物歧化酶水平减少可导致骨性关节炎.国外医学情报, 2006(1):28-29.

[44] Yang CR, Shih KS, Liou JP, et al.Denbinobin upregulates miR-146a expression and attenuates IL-1β-inducedupregulation ofICAM-1 and VCAM-1 expressions in osteoarthritis fibroblastlikesynoviocytes.J Mol Med (Berl), 2014, 92(11):1147-1158.

[45] 何仁豪, 史晨辉.骨性关节炎发病机制及与microRNA相关性研究进展.中华实用诊断与治疗杂志, 2012, 26(11): 1045-1047.

[46] Abouheif MM, Nakasa T, Shibuya H, et al.Silencing microRNA-34a inhibits chondrocyte apoptosis in a rat osteoarthritis model in vitro.Rheumatology (Oxford), 2010, 49(11):2054-2060.

[47] Altindag O, Erel O, Aksoy N, et al.Increased oxidative stress and its relation with collagen metabolism in knee osteoarthritis.Rheumatol Int, 2007, 27(4):339-344.

[48] Suantawee T, Tantavisut S, Adisakwattana S, et al.Oxidative stress, vitamin e, and antioxidant capacity in knee osteoarthritis.J Clin Diagn Res, 2013, 7(9):1855-1859.

[49] Altindag O, Erel O, Aksoy N, et al.Increased oxidative stress and its relation with collagen metabolism in knee osteoarthritis.Rheumatol Int, 2007, 27(4):339-344.

[50] Lane RS, Fu Y, Matsuzaki S, et al.Mitochondrial respiration and redox coupling in articular chondrocytes.Arthritis Res Ther, 2015, 17:54.

[51] Bohensky J, Terkhorn SP, Freeman TA, et al.Regulation of autophagy in human and murine cartilage: hypoxia-inducible factor 2 suppresses chondrocyte autophagy.Arthritis Rheum, 2009, 60(5):1406-1415.

[52] Mathy-Hartert M, Hogge L, Sanchez C, et al.Interleukin-1beta and interleukin-6 disturb the antioxidant enzyme system in bovine chondrocytes: a possible explanation for oxidative stress generation.Osteoarthritis Cartilage, 2008, 16(7):756-763.

[53] Scott JL, Gabrielides C, Davidson RK, et al.Superoxide dismutase downregulation in osteoarthritis progression and end-stage disease.Ann Rheum Dis, 2010, 69(8):1502-1510.

[54] Yang S, Kim J, Ryu JH, et al.Hypoxia-inducible factor-2alpha is a catabolic regulator of osteoarthritic cartilagedestruction.Nat Med, 2010, 16(6):687-693.

( 本文编辑：李贵存 )

Effects of microenvironment imbalance of oxygen free radicals on the progress of osteoarthritis

LI Hong-bo, PENG Lei.
Department of Orthopedics, the Affiliated Hospital of Hainan Medical College, Haikou, Hainan, 570102, PRC

Osteoarthritis ( OA ) mainly manifests as articular cartilage degeneration, secondary osteoarthritis and chronic degenerative diseases involving the joint synovium, joint capsule and other adjoining structures of the joint.Its incidence and progress are more complex.In recent years, with the development of molecular biology, pathology and imaging, the understanding of OA has been deepening.Some factors such as biological stress, hormone metabolism, metal atoms, free radical imbalance and certain cytokines are also gradually considered to be closely related with OA.The imbalance of oxygen free radicals in microenvironment caused by dysfunction of mitochondria is considered to be one of the main causes for the development of OA.The imbalance of oxygen free radicals may aggravate mitochondrial damage under the low expression of antioxidant free radicals, making the microenvironment of oxygen free radicals beyond the self-regulated steady state.It is manifested as inflammatory mediator damage, genetic material damage, weakened repair, disorder of apoptosis and autophagy in the structure and time and weakened role of antioxidant free radical system under the microenvironment imbalance of oxygen free radicals.The series of changes based on microenvironment imbalances will continue through the online response to continuously express the damage effect, which is an important reason for chronic and persistent unhealing of OA.In this paper, under the microenvironment imbalance of oxygen free radicals, the effects of oxygen free radical imbalance on the occurrence and progress of OA are briefly reviewed.

Oxygen radicals; Free radicals; Osteoarthritis; Arthritis; Joint diseases

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.12.013

R684.3

国家自然科基金 ( 81460339 )

570102 海口，海南医学院附属医院骨科 ( 李红波、彭磊 )；571199 海口，海南医学院研究生院 ( 李红波 )

彭磊，Email: xiaobo197518@163.com

2016-04-15 )