皮肤鳞状细胞癌的治疗进展

潘 腾, 冯晓玲

作者单位：430022 湖北 武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院 整形外科



皮肤鳞状细胞癌的治疗进展

潘 腾, 冯晓玲

作者单位：430022 湖北 武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院 整形外科

皮肤； 鳞状细胞癌； 治疗方法

鳞状细胞癌 (squamous cell carcinoma, SCC)简称鳞癌，是起源于表皮角质形成细胞或皮肤附属结构的一种恶性肿瘤，是临床上最常见的皮肤恶性肿瘤之一，占所有皮肤恶性肿瘤的20%。虽然其死亡率不高，但治疗成本较大。我国SCC的男女发病率之比为1.5∶1.0～2.2∶1.0，好发年龄为50～60岁，多见于头、颈、手及前臂伸侧等暴露部位[1]。好发人群包括白色人种，室外工作者(农民、工人等)，暴露于人类乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)16、18和31类型者，患有遗传性皮肤病者以及皮肤瘢痕组织慢性溃疡者等。长期紫外线照射是其最大的危险因素。SCC转移率为2%～5%，影响转移的危险因素包括：免疫抑制，肿瘤直径>10 mm或浸润深度>6 mm，中、差分化型，神经浸润，淋巴管浸润，初次手术切除不完整及局部复发等[2-3]。近年来，随着SCC的发病率不断上升，以及患者对术后生活质量的要求逐渐提高，如何选择合适的治疗方案，最大限度地保留或恢复病灶处的外观和功能，减少复发及转移的可能，给医务人员带来极大的挑战。现将皮肤SCC的传统治疗方法及目前的治疗进展综述如下。

1 手术治疗

皮肤SCC治疗的金标准为彻底手术切除，切除标本可通过组织学检查以证实临床诊断，并可评估手术切缘有无肿瘤细胞残留[4]。具体手术方式主要包括传统的标准手术切除法以及近几年临床上广泛应用的Mohs显微切除法，手术切除的基本原则是彻底切除病灶以实现肿瘤的局部控制，从而减少复发，最终延长患者的生存时间。同时要考虑切除后创面修复问题，以便最大限度地保留或恢复局部外观和功能。

1.1 传统标准手术切除法 标准手术切除法是指在切除肿瘤的同时连同边缘正常皮肤一同切除，切除范围根据病损的程度而定，切除后的标本行病理学检查。该方法适用于分化良好、直径<2 cm的低风险肿瘤[4]。2012年EDF-EADO-EORTC共识小组建议，低风险肿瘤切除范围至少距肿瘤边缘5 mm；对于组织学厚度>6 mm或具有高危特征的肿瘤(分化较差，皮下或周围神经浸润，瘢痕癌，复发肿瘤等)，需切除距肿瘤边缘至少10 mm[4-5]。麻醉方式尽量采取全身麻醉，以防注射局部麻醉药物时因肿瘤界限不明发生医源性种植。对于必须要采取局部麻醉的患者，局部麻醉药物注射前，需标明切除范围，且切除范围可适当扩大，避免因局部注射使肿瘤边缘难以辨认，同时可避免引起肿瘤细胞医源性扩散[6]。切除深度至少应达浅筋膜层，若腱膜、软骨膜和骨膜未被侵犯，可予以保留。发生于特殊部位(眼睑、鼻尖等)的肿瘤可适当缩小切除范围，以免影响头面部外观及功能[4]。

肿瘤切除后，根据组织缺损大小、形状、部位、深度及周围皮肤情况和头面部美学单位或亚单位原则分别采用不同方法修复[7-8]。临床上用于皮肤SCC切除后的修复方法，主要有原位拉拢缝合、游离植皮以及皮瓣转移等。具体修复方法应根据患者全身健康情况及局部缺损情况，进行个性化选择：直径<10 mm、局部无张力的创面，可原位缝合；对于眼睑、鼻翼等部位直接缝合可能导致器官变形，故一般采用局部皮瓣(菱形皮瓣、三角皮瓣、局部旋转皮瓣等)修复[7]；若组织缺损面积不大、基底有重要神经、血管暴露时，也可行局部皮瓣转移修复。组织缺损面积较大，但有较多的基底组织存在时，可行游离植皮；若组织缺损面积较大并伴有深部重要组织器官外露，且局部或邻近组织不充足时，可考虑远位皮瓣(带蒂皮瓣、游离皮瓣)修复[8]；当出现颅骨及硬脑膜缺损时，可采用人工脑膜补片修复，在头皮缺损两侧设计旋转皮瓣覆盖创面，皮瓣要完整覆盖脑膜，避免术后脑膜外露等并发症发生[9]；若移植皮瓣过厚，可在移植后3～6个月行手术修薄[10]。对于具有高危特征及容易复发的SCC，应尽量不选择皮瓣修复，以免出现较厚的皮瓣掩盖术后复发的征象。上述修复方法，均要坚持整复功能与外形兼顾的原则。

1.2 Mohs 显微切除法 Mohs显微切除法最早由FrendericMohs于1941年提出。2004年，李航将其首次应用于我国SCC患者的治疗，现已广泛用于皮肤SCC的治疗。这种方法是通过精确的定位切除病灶，并进行组织病理学检查或术中使用冰冻切片、石蜡切片，以确定切缘肿瘤细胞阳性的部位。反复进行前述步骤直至病灶切缘病理结果为阴性[2]。该手术方法的目的是在控制病变的同时尽可能地保留正常的组织，术后组织缺损的修复同标准手术切除。该手术方式适用于肿瘤直径>20 mm的高复发部位，具有侵袭性组织学特征以及存在周围神经侵犯的SCC，特别是眼睑、鼻、耳、嘴唇等部位。

2002年英国皮肤科医师协会(british association of dermatologists, BAD)及美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)联合发布的临床指南中提到，一项141例通过Mohs法切除的原发性SCC前瞻性研究结果发现，对于直径<20 mm的病灶，切除剩余边缘(肿瘤外侧及深部)约4 mm的根除率达95%；对于直径>20 mm、低分化、浸润达皮下组织或位于高危区域的病灶，切除剩余边缘应>6 mm[6]。近年来，在关于有神经侵犯的SCC预后调查中发现，Mohs显微切除术治疗SCC的临床治愈率比标准手术切除治愈率更高，Mohs显微切除术5年生存率为86%，而标准切除术5年生存率为76%[2]。然而，Mohs显微切除也有其不足之处，主要缺点是手术持续时间长，成本高，操作人员需要有较高的专业技术。

1.3 区域淋巴结清扫 近年来，几项大规模的病例调查显示：区域淋巴结转移为特定的高风险因素伴有淋巴结浸润的SCC患者，5年生存率下降至46%[11]。对于临床怀疑有淋巴结转移或者影像学结果为阳性的患者，建议行淋巴结穿刺活检术或淋巴结开放活检术。术后病理结果发现，有淋巴结受累时，首选该区域行淋巴结清扫术[11]。

头面部SCC最常见的转移部位为腮腺(67%～82%)，因头顶部、鬓角、前额、耳郭是头面部SCC的好发部位，这些区域的淋巴液首先回流至腮腺区。受累淋巴结大多在腮腺浅叶，但也有深达面神经周围及腮腺筋膜表面的淋巴结受累。对于腮腺浅叶的病灶可行腮腺浅叶切除术，但是对于侵犯皮肤、腮腺深叶或面神经的病灶则需要更广泛的切除[11]。N Gopalakrishnalyer等(2009年)研究发现，对于轻微侵犯面神经且面神经功能正常的转移性SCC患者，予以保留面神经的手术切除加积极术后放疗。与根治性面神经切除相比较，随访2年后局部转移和复发率并无显著差别[12]。

总之，手术治疗作为皮肤SCC的首选治疗方案，最重要的是完整切除病灶，同时兼顾外观和功能。鉴于Mohs显微切除法相对于传统标准手术切除法具有较低的复发率，目前已在临床上广泛应用。但是，由于很多基层医院缺乏相关技术设备，以及考虑到患者经济条件的限制，标准手术切除将作为首选治疗方案。此时，医务人员应根据术后病检结果制定进一步治疗方案，并定期随访，以降低复发及转移风险。

2 放射治疗

放射治疗可以作为手术的辅助治疗或者单独用于不宜手术治疗的患者，指征取决于患者本身的条件及肿瘤的特点。单纯放疗主要适用于面中部病灶(眼睑、上下唇交界处、鼻尖等)>5 mm的肿瘤或肿瘤大小不允许手术治疗的情况，或有其他合并症不允许手术治疗以及术后复发者[13]。术前放疗可以杀死周边不能被切除的肿瘤细胞，增加手术的准确性。术后在高风险的隐匿区域辅助放射治疗4～8周，可大大降低复发的风险，包括原发灶术后区域放疗、淋巴结清扫术后放疗以及周边未行手术治疗的区域放疗。确切的放疗对于SCC的局部控制率可达56%～91%[13]。

对于放射线种类的选择、放射量和其他技术方面应该由有经验的放射肿瘤学家决定。NCCN建议：对于直径<20 mm的病灶，照射总剂量45.0～50.0 Gy，每次2.5～3.0 Gy；对于直径>20 mm的病灶，照射总剂量50.0～60.0 Gy，每次2.5 Gy，或者总剂量60.0～66.0 Gy，每次2.0 Gy[4]。

放疗引起的并发症或者毒性反应分为早期反应和晚期反应，早期主要是辐射引起的局部炎症反应，从轻度的红斑到重度的皮肤脱屑等。其他急性反应有：鼻、口腔及喉黏膜的炎症，鼻腔干燥，结膜炎，腮腺炎，头发脱落，汗液产生减少等；远期主要有毛细血管扩张，皮肤色素沉着，皮肤萎缩，白内障，甲亢，听力减退等。罕见的远期严重的并发症有组织坏死以及继发性肿瘤，发生率为0%～6%[13]。

放疗慎用于免疫抑制患者，光老化皮肤发生多种肿瘤时也不建议进行放疗，因有导致先发肿瘤恶化的风险。疣状SCC同样不适用放疗，临床观察显示，疣状SCC放疗后转移的风险会增加[13]。

作为肿瘤疾病综合治疗的重要组成部分之一，放疗在皮肤SCC的治疗方面发挥了非常重要的作用。不仅可在术前减少肿瘤细胞的数量增加手术根治率，也可在术后减少肿瘤细胞的残留，降低复发和转移的风险；而且对于无法进行手术治疗的患者更是发挥着不可忽视的治疗作用。

3 光动力疗法

光动力疗法(photo dynamic therapy，PDT)是一种具有选择性细胞毒性的微创、无瘢痕疗法，作用要素由光敏剂、光源、氧气3个基本成分组成。自1990年，Kennedy 将 5-氨基酮戊酸PDT 试用于临床以来，PDT对SCC以及其他非黑素细胞瘤的治疗效果已被广泛认可。目前，PDT主要应用于表浅、单一结节SCC的治疗(病变深度<2 mm)，如果联合手术切除，也可应用于深度达2～3 mm的SCC[2]。2008-2011年的一项临床研究发现，面积大小相近、接受相同PDT治疗的皮肤肿瘤，鳞状细胞癌较Bowen病及基底细胞癌(结节型除外)的反应性差。在鳞状细胞癌接受PDT治疗时需适当加大剂量[14]。

PDT治疗SCC的原理如下：给予特定波长的激光照射病灶区，使组织吸收的光敏剂受到激发，产生活性氧以杀死特定的肿瘤细胞。PDT的抗肿瘤作用来自3个主要机制：直接杀伤肿瘤细胞、间接损伤肿瘤细胞的供血系统以及抗肿瘤免疫反应的激活[15]。常用的光敏剂主要有5-氨基酮戊酸(5-am inolevulinic, ALA ) 以及甲基氨基乙酰丙酸(methyl acetamidomalonate, MAL)。一般使用浓度为160 mg/g的甲基氨基乙酰丙酸(MAL)乳膏涂抹病灶3 h，然后用波长为630 nm、强度为37 J/cm2的LED灯照射。每周1次，治疗时间持续约3个月。

术前或术后联合使用PDT治疗皮肤SCC已日趋成熟。MAL-PDT对浅表肿瘤的治愈率可达70%～90%，是具有手术禁忌证患者的必要选择[2]。PDT治疗的主要不良反应是局部疼痛，疼痛强度与治疗区域、性别以及疗程有关，其中头、手、会阴部、男性患者以及治疗的第2疗程疼痛较为显著[15]。

4 冷冻治疗

冷冻治疗主要适用于经济条件较差或年老体弱不宜手术的患者,但要求皮损小于50 mm×50 mm,是一种简单、快速、低廉的治疗方式；且医务人员易于掌握，是基层医院可推广的治疗手段[6]。液氮冷冻疗法为最常用的冷冻技术，原理是基于肿瘤细胞的含水量高、代谢旺盛以及血供丰富的生存环境对液氮极冷的低温环境更为敏感，从而更易对其产生杀伤作用。具体方法：将液氮直接接触病灶，使液氮蒸发冻结病灶，破坏浅表组织[6]。治疗时以病灶及周围皮肤组织轻度水肿、发红为度, 从而使病灶细胞水肿、变性、死亡以达到治疗目的。主要不良反应包括，疼痛、红斑、水疱、痂皮形成以及皮肤色素减退、瘢痕形成。冷冻治疗已被证实具有较高的短期治愈率，但效果往往不及手术治疗和光动力疗法[2]，不适用于局部复发及高风险的SCC[16]。

5 局部药物治疗

局部外用药物治疗一般用于病变较小、早期分化良好的浅表性SCC,或作为其他疗法的辅助治疗。SCC局部常用药物包括咪喹莫特乳膏、α干扰素(IFN-α)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。

咪喹莫特属于咪唑喹啉化合物，是一种免疫刺激分子，诱导合成及释放细胞因子发挥抗病毒及抗肿瘤作用，一般被制成250 ml的5%乳膏，大约可用于10～20 cm2的皮肤表面，睡前使用，每周3～4次，持续4周，最长不超过8周[6]。一项临床研究调查显示，病例组15例早期SCC患者接受咪喹莫特治疗，其中9例获得痊愈，而安慰剂组16例病灶没有任何缓解。12个月后病例组无复发，但18个月后实验组2/15例患者发展成侵袭性SCC[2]。5-FU可选择性用于治疗SCC，5%的5-FU软膏涂抹患处，每天1～2次，持续3～4周，总治疗面积不超过500 cm2。5-FU的不良反应比PDT和冷冻治疗更多，包括炎症反应(红斑、烧灼感、水肿)、糜烂、鳞屑、痂皮，但这些不良反应大多不影响整体治疗进程[6,17]。

6 全身化疗

常用的化疗药物包括铂衍制剂(即顺铂或卡铂)、5-氟尿嘧啶、博莱霉素、氨甲喋呤、阿霉素、紫杉烷类。单独使用或组合吉西他滨或异环磷酰胺，其疗效没有确切的证据。化疗对老年患者不良反应较大，主要包括肝、肾功能损害以及造血功能减退等。为减轻其不良反应，应适当调整药物剂量，并予以补充造血生长因子、镇痛、止吐等对症治疗。然而大量研究表明，SCC对全身化疗不敏感[4]。因此，全身化疗在临床上不作为SCC首选的治疗手段。

7 其他治疗方法

临床上还可采用的方法有激光治疗、电化学疗法、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、基因治疗、声动力疗法等。CO2激光通过热效应使病灶气化、烧灼或者切割瘤体以达到治疗目的，适用于分化较好且体积较小的表浅型SCC。局部电化学治疗是利用局部电脉冲刺激与药物相结合的新型物理治疗方法，常用的化学药物有博来霉素、顺铂，目前已广泛用于晚期病变。它有助于控制不宜手术治疗、局部复发的SCC，可以减少病灶出血，减轻局部疼痛。局部控制率波动在20%～70%[4]。EGFR抑制剂如利妥昔单抗可作为二线用药，目前已批准用于头颈部转移性SCC。基因治疗已进入临床试验阶段，但仍有很多问题面临挑战，需要进一步实验研究[4]。声动力治疗(SDT)是最近出现的作为替代PDT的一种微创治疗方法，主要成分包括声敏药物、超声和分子氧。该方法是利用超声波对生物组织有较强的穿透能力，并激活一些声敏药物，从而产生细胞毒性活性氧类(ROS)，进一步杀死肿瘤细胞。近期研究发现，SDT比PDT具有更好的临床疗效，但目前仍缺乏临床经验，需要进一步研究[18]。

皮肤SCC的治疗方法包括标准手术切除、Mohs显微切除、放射治疗、光动力疗法、冷冻治疗、局部药物治疗、全身化疗及细胞毒性药物治疗等。临床上常用的方法主要是以手术切除为主，同时结合其他疗法的综合治疗。

大多数SCC经综合治疗，总体5年生存率>90%，复发率在10%以下[19]。对于头颈部高风险SCC，随访时间应至少2～5年；75%复发和转移的患者可在随访2年内被检测出来，而95%的患者可在随访5年内被检测出来。影响其预后的关键在于选择合适的治疗方案。

对于皮肤SCC，排除手术禁忌证，Mohs显微切除是首选的治疗方案，特别是对于高危型皮肤SCC，Mohs显微切除法更能确保病灶的完整切除，并且不需要预防性切除多余的正常组织[20]。条件不允许时，可行标准手术切除法，术后根据病检结果决定是否行二次手术或者辅助其他治疗，并进行严密随访。否则，根据NCCN最新指南：全身检查扪及区域淋巴结肿大时，需行细针穿刺。若为阳性结果，则应行淋巴结切除活检及冰冻切片；若细针穿刺及切除活检均为阳性结果，则应行区域淋巴结清扫；若发现一个以上的阳性淋巴结或者单个淋巴结>3 mm，应辅助放疗[21]。对于全身情况不适合手术治疗的患者，放疗及光动力疗法可以作为首选方案。若行姑息性治疗，放疗可以减轻疼痛、减少出血以及限制肿瘤向邻近的重要的器官转移[4]。

总之，根据患者具体情况及SCC特点联合选择合理的治疗方案，有助于降低复发及转移风险，也是医务工作者应尽的责任。

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潘 腾(1991-)，女，山东济宁人，医师，硕士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.08.015

2016-06-28)