脑深部电刺激在新领域的临床应用进展

袁亮 陈立华

脑深部电刺激在新领域的临床应用进展

袁亮1陈立华2

脑深部电刺激（DBS）是近20年来神经外科领域发展最迅猛的技术。DBS是通过刺激发生器发出的高频电脉冲信号刺激脑神经核团或神经传导束来调节异常的神经环路。DBS已经成为治疗特发性震颤、帕金森病、肌张力障碍等运动障碍病的常规手术方法。自1997年深部脑刺激通过美国FDA认证用于治疗特发性震颤以来，已有超过数万名运动障碍患者接受该疗法，而国内脑深部电刺激最早在1999年应用于帕金森病临床治疗，迄今也有数千例患者接受了植入手术。近年，脑起搏器的临床适应症不断扩大，从最初的运动障碍病逐渐发展到治疗其他神经和精神疾病，如抽动秽语综合征、强迫症、抑郁症、神经性厌食症、难治性疼痛、癫痫、植物状态和阿尔茨海默病等。虽然DBS的治疗机理还不很清楚，但可以预见未来DBS将成为众多神经和精神疾病的重要治疗方法。

脑深部电刺激；脑起搏器 神经传导束；植物状态

脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团或其他神经组织并进行高频电刺激，从而治疗某些神经精神疾病的一种技术。自20世纪80年代DBS开始应用于治疗帕金森和特发性震颤以来，经过近30年的飞速发展已成为功能神经外科治疗帕金森、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍性疾病的重要手段。虽然DBS治疗运动障碍性疾病的具体作用机制仍然不十分清楚，但是这并没有影响DBS进入临床应用的步伐。神经外科医师通过不断探索，将DBS应用于神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）、强迫症、抑郁症、精神分裂症、抽动秽语综合征（giles de la tourette syndrome，TS）、侵略性行为、肥胖症、慢性顽固性疼痛、难治性癫痫、植物状态（vegetative state，VS）、阿尔茨海默病、耳鸣和物质成瘾等非运动障碍性疾病并且取得一定成果。本文将对近年来DBS在非运动障碍性疾病领域临床应用的新进展作一综述。

一、神经性厌食症

AN是以怕胖、盲目减肥、消瘦、闭经等为特征的一类难治性精神障碍。在欧洲年轻女性中AN患病率为0.5%～l%，死亡率高达10%,国内AN的发病也呈上升趋势[1]。目前主要治疗方法有药物治疗、营养支持及心理治疗，但疗效波动性较大，复发率较高。近年来，越来越多的研究显示DBS可能是治疗AN的有效方法。

最初DBS治疗AN的经验来自于DBS治疗伴有厌食症状的抑郁症和强迫症患者，术后患者厌食症状明显改善。如Israel等[2]报道1例合并抑郁症的慢性AN患者接受双侧胼胝体膝下扣带回 （subgenual cingulate gyms，SCG）DBS治疗后，AN症状迅速缓解且疗效可长时间持续。另有研究对合并强迫症的AN患者腹侧内囊/腹侧纹状体（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）区域行DBS，发现AN症状得到显著改善[3]。2013年，Lipsman等[4]报道6例慢性重度难治性AN患者行双侧SCG-DBS治疗的前瞻性研究，随访9个月，3例患者身高体重比获得提高。这项研究提示SCG-DBS可能是慢性重度难治性AN安全有效的治疗方法，可为极度致命型厌食症患者带来希望，但是否还存在最佳的刺激靶点仍需要更多的研究。

二、强迫症

2009年，美国食品药品管理局正式批准应用DBS治疗难治性强迫症。目前关于DBS治疗强迫症的作用靶点研究主要是伏隔核或VC/VS。Denys等[5]对16例强迫症患者行伏隔核DBS，结果显示，9例患者治疗有效。Tsai等[6]对4例慢性强迫症患者双侧VC/VS行DBS，发现治疗15个月后3种评估方法均显示强迫症症状显著缓解。

强迫症发病过程中，皮层一纹状体一丘脑一皮层环路，包括眶额皮层、前扣带皮层、VS、后正中丘脑等出现异常，形成病理性信号失衡从而对患者行为产生影响。不同靶点DBS，包括伏隔核、VC/VS等，可能通过激活该环路中的轴索纤维，调节某些重要神经递质的释放，纠正这种病理性失衡，进而改善临床症状。这一机制可以解释DBS治疗强迫症需要12个月以上的时间周期，以及为何接受DBS的强迫症患者更易于接受行为治疗[7,8]。

三、抑郁症

抑郁症是最常见的精神疾病，主要治疗方法为药物治疗和心理干预。然而，这些治疗对近30%的患者无效，称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）。Kennedy等[9]报道20例TRD行SCG-DBS治疗，随访3～6年，平均有效率为64.3%。Puigdemont等[10]报道对8例TRD患者进行SCGDBS治疗，开始治疗1周后患者抑郁症状明显减轻，随访1年，平均有效率为62.5%。另外1项研究报道10例TRD患者以伏隔核为刺激靶点进行DBS治疗，12个月后患者的抑郁及焦虑症状显著减轻[11]。虽然治疗机制还不清楚，最佳的刺激靶点也还没有定论，但DBS已经成为TRD的一种治疗选择。

四、精神分裂症

在精神分裂症模型中，抑制海马激活可减少因多巴胺过度释放引起的异常行为，而DBS即可抑制这种过度激活[12]。因此，推测以海马为靶点进行DBS可缓解精神分裂症的阳性症状。此外，刺激伏隔核与稳定多巴胺释放相关，推测刺激伏隔核也能起到和刺激海马类似的作用[13]。有学者在动物模型上对DBS在精神分裂症中的效应做了研究。Klein等[14]通过两种方法建立大鼠精神分裂症样行为模型，并选择不同脑区行DBS，发现在内侧前额叶皮质和背内侧丘脑给予高频刺激可改善相关症状。另有研究显示，在精神分裂症大鼠腹侧海马给予高频DBS可改善由精神分裂症诱发的位于边缘下皮层及背内侧丘脑的异常听觉诱发电位，提示DBS可能对精神分裂症具有潜在治疗作用[15]。但目前DBS对精神分裂症的治疗作用仅见于动物实验，尚无应用于临床治疗的报道，仍需进一步研究确定其治疗靶点，验证其确切作用。

五、抽动秽语综合征

TS是一种儿童期起病，以运动及发声抽动为特点的神经精神疾病，大多有自限性，青春期后症状减少或消失。药物治疗对多数人有效，但小部分患者成年后药物仍无法控制，抽动严重。对于难治性TS神经外科医生很早就尝试采用外科毁损手术的方法治疗，自从DBS问世以来，大量用于探索治疗难治性TS的案例被报道。1999年，Vandewale等[16]最早报道采用丘脑中央中核和腹前内侧核DBS治疗药物难治性TS，取得显著疗效。Savica等[17]报道3例TS患者采用双侧丘脑中央中核和束旁核复合体 （centromedian-parafascicular, CM-Pf）DBS也收到良好效果。2015年，高丹丹等[18]报道1例成人难治性 TS采用苍白球内侧部（internal segment of globuspallidus，Gpi）DBS治疗，随访1年，运动及发声抽动症状完全消失。Kim和Pouratian[19]总结了十多年来DBS用于治疗TS的文献，发现以CM-Pf和Gpi-DBS较多，并且疗效确切。虽然DBS是难治性TS有效的治疗方法，但尝试各种靶点的报道很多，最佳的治疗靶点还不确定，仍需要进一步研究。

六、侵略性行为

对于药物治疗无效的冲动和攻击行为是非常有挑战性的。下丘脑毁损手术已被证明可以明显改善症状，减少侵略性行为。研究者报道的应用DBS行下丘脑后区刺激治疗严重的有侵略和暴力行为患者的案例并不多。Kuhn等[20]报道了1例有严重自残行为的患者接受双侧下丘脑DBS治疗后自残行为消失。Franzini等[21]报道了6例有严重暴力和攻击行为的患者行下丘脑DBS治疗后5例患者明显改善。DBS治疗侵略性行为的研究较少，需要开展更多的工作进一步研究。

七、肥胖

肥胖已成为威胁健康的杀手之一，其危害不再赘述。外侧下丘脑和腹内侧下丘脑分别被称为“进食中心”和“饱食中心”，因此，从理论上来讲采用DBS治疗肥胖症完全行得通。一系列动物实验也证实刺激外侧下丘脑或腹内侧下丘脑可以引起实验动物食欲减退和体质量减轻，但是效果却是短暂且不稳定的[22,23]。最早的应用 DBS治疗肥胖症出现在 2008年，Hamani等[24]给1例50岁的病态肥胖患者双侧外侧下丘脑植入DBS电极，给予刺激时，患者出现了食欲减退，但也出现了记忆增强的现象。

最近的研究关注于大脑的“奖励中心”伏隔核。研究表明，伏隔核兴奋性的改变或神经递质水平的变化均会对食物摄取产生影响[25]。当对实验动物采用伏隔核DBS时，出现持续的体质量下降及高脂肪饮食摄入的减少[26,27]。2012年美国食品药品管理局批准在弗吉尼亚大学开展对肥胖症外侧下丘脑DBS的试点研究[28]。相信在不久的将来，随着研究的深入，DBS治疗肥胖引起的血压、记忆改变等问题将会得到解决，DBS将用于临床治疗肥胖症。

八、慢性顽固性疼痛

慢性疼痛的治疗是困扰临床医生的一个难题，特别是慢性顽固性疼痛，严重影响患者的生活质量。对于那些镇痛药物都无法控制或患者自身不能耐受药物相关副作用的慢性顽固性疼痛，DBS能够有效帮助患者摆脱疼痛困扰，改善生活质量，不失为一种良好的替代选择。

DBS用于治疗顽固性疼痛的研究开始于20世纪50年代[29]，迄今为止，已有多个脑区被证实为DBS镇痛的有效刺激靶点， 包括中脑导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）、室周灰质（periventricular gray，PVG）、被盖、下丘脑、丘脑腹后外侧核（nucleus ventralis posteriolateralis，VPL）和腹后内侧核（ventralis posteromedialis，VPM）、毗邻室周灰质的丘脑结构如背内侧丘脑、束旁核、丘脑正中核以及其他部位如内囊、中隔、尾状核等。目前最常用的刺激靶点是PAG/PVG、VPL/VPM以及下丘脑。

很多临床病例报道证实，DBS能够有效缓解多种慢性顽固性疼痛，包括神经损伤性疼痛、丛集性头痛、幻肢痛及因手术治疗失败导致的腰背痛等，总体有效率约为50%～60%，部分高达80%[30]。Hamani等[31]应用丘脑腹侧尾核和PAG/PVG区DBS治疗21例慢性疼痛患者，其中13例行永久刺激器植入，5例获得长期缓解，植入靶点均为丘脑亚核。Bitar等[32]报道PAG/PVG区DBS治疗幻肢痛非常有效。Leone等[33]报道了双侧下丘脑DBS治疗丛集性头痛，取得良好的长期效果。Franzini等[21]报道下丘脑后区DBS治疗神经病理性三叉神经痛和多发性硬化导致的三叉神经痛的疗效，其中DBS对神经病理性三叉神经痛无效，而多发性硬化导致的三叉神经痛获得明显改善。Walcott等[34]报道了1例阵发性偏头痛患者行下丘脑后区DBS治疗后获得明显缓解。一项规模较大的调查发现，在接受DBS治疗的424例慢性顽固性疼痛患者中，即时有效率为70%，长期疗效为50%，在所有疼痛类型中，慢性腰背痛的治疗效果最佳，有80%的患者获得了长期缓解[32]。

总之，DBS已经成为慢性顽固性疼痛的一种治疗选择，但不同刺激靶点的疗效具有疼痛类型依赖性，因此，对疼痛类型的划分和患者选择显得尤为重要。

九、难治性癫痫

癫痫是以脑神经元异常放电引起反复发作为特征的神经系统常见疾病之一，世界卫生组织统计癫痫患病率约为0.5%～1%，世界上至少有5 000万癫痫患者，其中20%～30%不能通过药物控制，为药物难治性癫痫[35]。对于药物难治性癫痫的治疗主要采用外科手术切除癫痫灶的方法，但40%的难治性癫痫患者由于癫痫灶散在或不能精确定位，或癫痫灶位于功能区而不能切除等原因，不适合接受切除手术治疗。

自1973年Cooper等[36]用DBS治疗癫痫以来，已经发现通过电刺激癫痫灶点及与癫痫密切相关的结构，如丘脑、尾状核、下丘脑后部、Papez环路的结构和小脑等部位，可以显著降低癫痫强直-阵挛性发作次数和发作间期突发性脑电放电次数，从而改善患者的心理表现，并通过增加背景电活动频率使脑电图正常化。当前采用DBS治疗癫痫普遍使用的靶点是丘脑前核、中央中核和丘脑底核，其他的有尾状核、小脑、海马等。DBS的疗效与刺激的部位、癫痫的类型以及刺激的参数密切相关。刺激的模式分为open-loop（刺激按照预设好的参数给予电刺激，不考虑癫痫发作的时间）和closed-loop（检测到痫性放电后给予电刺激）两种[37]，而后者已经成为研究的热点。目前DBS已被证明是一种安全有效的治疗药物难治性癫痫的方法。欧洲已经批准丘脑前核DBS作为癫痫治疗的一种方法，但美国美国食品药品管理局尚未通过。

十、植物状态

VS或最小意识状态（minimally conscious state，MCS），多因严重脑部损伤所致[38]，采用DBS治疗已成为新的研究热点。脑深部电刺激器又被称为“大脑起搏器”，缘于它被用于植物人促醒治疗，可以使一部分处于VS的患者恢复意识，重获新生。

20世纪80年代美敦力公司发起了一项由美、法、日三国参与的多中心研究，对病程超过3个月的25例VS患者进行队列研究，以丘脑束旁板内核和丘脑中央中核为靶点行DBS，经过1～12年随访，13例在治疗1～3周后出现显著的交流和意识水平改善[39]。2005年，日本学者 Yamomoto和Katayama[40]报道了21例VS和5例MCS患者，其DBS治疗靶点为中脑网状结构和CM-Pf。经过治疗，8例VS患者脱离了VS并能完成简单的遵嘱活动；4例MCS患者也恢复了功能性交流能力，并可返回家庭生活。2010年，Sen等[41]和Lancioni等[42]发表综述认为，对于未来的研究和临床试验DBS可能成为VS/MCS治疗的一种有效可行的选择。2012年，Giacino等[43]报道美国 1例 38岁男性，重型颅脑创伤后MCS维持6年，接受双侧丘脑中央板内核DBS，经口喂养、意识性运动、客观事物认知与复杂指令性运动、语言流畅性和语义检索等神经功能评估指标均有改善。从以上对DBS促醒作用的临床研究来看，肯定了DBS治疗具有促醒作用，尤其对重型颅脑创伤和脑血管意外所致的VS患者治疗效果更为明显，即使患者具有一定的自我恢复能力，DBS治疗也会显著缩短康复疗程[44]。

2011年，北京军区总医院植物人促醒中心完成中国第一例真正意义上的植物人脑起搏器促醒手术并获得成功[45]。近年来，国内已建成数个植物人治疗中心，专注于植物人的促醒治疗，其中不乏采用DBS治疗的，也取得了一些进展，但DBS促醒治疗的临床研究和机制研究仍然不足，需要进一步加强。

十一、阿尔茨海默病

AD又叫原发性老年痴呆症，是一种多发于老年人的进行性神经系统退行性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现[46]。随着我国人均寿命的增加以及老龄人口的增多，AD对老年人的心身健康危害及其造成的社会负担日趋严重。据中国阿尔茨海默协会统计，目前我国有600万痴呆患者，其中＞60%为AD[47]，预防与治疗AD已成为研究的热点。

DBS用来治疗AD的想法来源于接受DBS治疗的其他功能性疾病患者在接受治疗一段时间后出现记忆力增强的现象。目前的研究多以大脑穹窿和下丘脑、Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）为靶点。此外，应用DBS治疗AD的潜在靶点还包括丘脑前核、乳头丘脑束、海马。贺星慧等[48]报道，DBS高频电刺激海马周围的结构，特别是刺激Papez环路中的结构时能促进海马齿状回神经发生，并且新产生的神经元可能与海马相关的认知功能之间存在着联系。Laxton等[49]报道应用穹窿/下丘脑DBS治疗6例轻度AD患者的结果，术后6个月和12个月行认知功能评估显示，症状改善或疾病进展减缓，但还不能凭借这个临床试验的结果就得出DBS对AD有效的结论。2013年，Fontaine等[50]采用同样的靶点治疗1名AD患者，结果显示刺激12个月后，大脑尤其是双侧颞中回的糖代谢轻微升高、细微精神状态检查（mini mental state examination，MMSE）和 AD评估量表认知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive Subscale，ADAS-Cog）等认知评分均有所改善。Turnbull等[51]报道了1例采用NBM-DBS治疗AD患者，以正电子发射计算机断层显像FDG-PET为主要观测指标，患者的右侧半球（未受刺激），额叶、颞叶、顶叶、枕叶的糖代谢分别下降了21%、24%、10%、7.5%，相比之下，受刺激的左侧半球糖代谢仅下降了12%、4%、无变化、1.5%，但是此患者的临床症状未见好转。2015年，凌至培等[52]报道了我国第1例应用DBS治疗AD症状得到改善的患者病例。

总之，应用DBS治疗AD仍处于探索阶段，但是已经取得了初步的临床效果，相信通过对靶点位置及参数设置的优化，将会有更多的AD患者获益。

十二、耳鸣

耳鸣是一种无外界声刺激时存在的扰人的听觉感受。重度耳鸣的治疗目前尚缺少有肯定疗效的方法，其症状用目前的治疗手段常难以控制。耳鸣产生机制与慢性疼痛有相似之处，后者运用DBS治疗有一定疗效[53]。基于目前对耳鸣病理生理机制的了解和DBS的日益完善，Shi和William[54]提出运用DBS治疗顽固、重症耳鸣的设想。但是这一良好的设想目前仍处于试验研究阶段，还没有应用于临床的报道。

十三、物质成瘾

物质成瘾是一种慢性复发性疾病，其定义为：“一组认知、行为和生理症状群，表明个体尽管明白使用成瘾物质会带来明显的问题，但还在继续使用，结果导致耐受性增加、戒断症状和冲动性觅药行为”[55]。物质成瘾，无论是酒精依赖还是吸食毒品，既是严重的社会问题，也是医学问题。

早就有研究表明药物成瘾与大脑内的奖赏通路有关，伏隔核是其中最重要的核团之一[56]。20世纪90年代我国曾开展立体定向手术毁损伏隔核等结构进行戒毒，然而神经核团毁损手术在戒断毒瘾的同时，可能会损伤其它的正常生理功能，导致诸如情感、智力、食欲和性欲等方面的远期影响，以及某些脑结构功能的不确定性，受到了专家的质疑，2004年 11月被卫生部叫停[57]。之后，由于DBS治疗不毁损脑组织，具有微创、可调节和可逆性等优点，逐渐被应用于戒断物质成瘾。上海交通大学附属仁济医院2004年进行了1例伏隔核DBS戒毒手术，患者随访至今无复吸[58]。2007年，Kuhn等[59]报道采用伏隔核DBS治疗酒精依赖患者后症状改善。国内第四军医大学唐都医院陈磊和王学廉[60]于2014年开始采用以伏隔核为基础的包括内囊前肢在内的多靶点DBS戒毒研究，共纳入 8例吸毒者，随访至今，6例保持操守，1例复吸，1例失访。

上述研究结果初步提供了DBS用于物质成瘾戒断治疗的安全性和有效性的证据。然而，其治疗的具体机制仍不清楚，并且国内外临床研究相对较少，在临床广泛应用前仍然有许多问题（如伦理问题）需要解决。

十四、总结

DBS自发明以来，因其具有微创、可调节和可逆性等优点，迅速取代神经核团毁损术，逐渐发展成为功能神经外科治疗帕金森、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍性疾病的重要手段，并且随着研究的深入，适应症逐渐拓宽到神经性厌食症、强迫症、抑郁症、精神分裂症、抽动秽语综合征、侵略性行为、肥胖症、慢性顽固性疼痛、难治性癫痫、植物状态、阿尔茨海默病、耳鸣和物质成瘾等非运动障碍性疾病。由此可见，DBS有着广阔的应用前景。但是，DBS治疗的具体机制仍不十分清楚，这是DBS临床推广应用的硬伤，是制约其快速发展的限速器。在这一背景下，目前的研究多少有点摸着石头过河的意思。因此，以后的研究应着力于进一步阐明其作用机制、探寻更有效的刺激靶点等，使其优良的效果和独特的价值在未来的神经精神系统疾病治疗中发挥更大的作用。

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Progress in clinical application of deep brain stimulation in the new field

Yuan Liang1,Chen Lihua2.1The Fourth Military Medical University,Xi’an 710032,China.2The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China

Chen Lihua,Email:chenlihuallx@yahoo.com.cn

In the field of Department of Neurosurgery,deep brain electrical stimulation technology is the fastest development in the past 20 years.Deep brain stimulation is an abnormal nerve loop which is used to stimulate the brain nerve nucleus or nerve conduction bundle by stimulating the high frequency electric pulse signal.It has become a routine surgical procedure for the treatment of idiopathic tremor,Parkinson's disease and muscular tension disorder.More than tens of thousands of patients have been treated with this therapy since the 1997 deep brain stimulation,which has been used to treat patients with essential tremor,has been approved by the US FDA.Domestic deep brain stimulation in 1999,the first application in the clinical treatment of Parkinson's disease,so far there are thousands of patients have accepted the implantation surgery.In recent years,a brain pacemaker clinical indications continue to expand,from the initial movement disorder gradually developed into the treatment of other neurological and psychiatric disorders such as Tourette syndrome,obsessive compulsive disorder, depression,anorexia nervosa,intractable pain,epilepsy,vegetative state and Alzheimer's disease etc. Although the treatment mechanism of DBS is not very clear,but it can be predicted that the future of DBS will become an important treatment for many neurological and psychiatric diseases.

Deep brain stimulation;Brain Pacemaker;Nerve bundle;Vegetative state

2016-02-13）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.04.011

710032西安，第四军医大学1；100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院2

陈立华，Email：chenlihuallx@yahoo.com.cn

袁亮,陈立华.脑深部电刺激在新领域的临床应用进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(4):235-240.