西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌的成本-效果分析

戎佩佩，宋金春，吴　玥

西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌的成本-效果分析

戎佩佩*，宋金春，吴玥

[摘要]目的研究西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌患者的成本效果性。方法根据EXTREME临床试验数据，结合我国医疗费用及消费水平，进行成本-效果分析，并对结果进行敏感度分析。结果西妥昔单抗联合化疗方案相较于单纯化疗方案，每例患者总生存期增加1个月，需多花费50 327.0元人民币。结论西妥昔单抗联合化疗方案相对于单纯化疗方案不具有成本效果优势。

[关键词]西妥昔单抗；晚期头颈部鳞癌；成本-效果分析

[Abstract]ObjectiveTo compare the cost-effectiveness of cetuximab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced head and neck squamous cell cancer.MethodsAccording to EXTREME clinical trial data,cost-effectiveness and sensitivity analysis of the results was conducted based on domestic costs and consumption levels.ResultsCetuximab in combination with chemotherapy regimen could prolong one month of overall survival with additional cost of 50 327.0 yuan in each case compared to chemotherapy alone regimen.ConclusionCetuximab in combination with chemotherapy does not suggest better cost effectiveness compared to chemotherapy alone.

收稿日期：2015-03-20

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510011

Cost-effectiveness analysis of cetuximab in combination with chemotherapy for advanced head and neck squamous cell cancerRONG Pei-pei*,SONG Jin-chun,WU Yue(Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Key words：Cetuximab;Advanced head and neck squamous cell cancer;Cost-effectiveness analysis

0引言

肿瘤分子靶向治疗，是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择性杀死肿瘤细胞而对正常细胞伤害较小的治疗模式。西妥昔单抗(Cetuximab，又名C225，Erbitux®)作为第1个在全球多个国家获准上市的靶向作用于表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)的IgG1单克隆抗体，其问世改善了头颈部鳞癌患者的预后，是头颈部鳞癌药物治疗的重要突破[1]。国际多中心Ⅲ期临床试验结果表明，西妥昔单抗用于晚期头颈部鳞癌治疗，可明显提高总生存期[2-3]。由于整个治疗过程的费用昂贵，尤其在国内现有的医疗保险制度下，有效化疗方案的普遍实施往往受到了昂贵药物的限制。因此，有必要从我国医疗卫生角度出发，对整个治疗过程的经济学数据结合临床疗效进行评价，从而为临床决策提供信息。

近年来越来越多的前瞻性、大样本随机临床试验证实，头颈部鳞癌术后辅助治疗可以最大程度减少疾病复发转移的可能，其中EXTREME研究是一项西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌一线治疗的大型Ⅲ期临床研究。该研究证实，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗可显著延长晚期头颈部鳞癌患者生存期(分别为7.4个月和10.1个月)。正是基于EXTREME研究的良好结果，含西妥昔单抗的联合化疗方案被美国综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和中国版NCCN头颈部肿瘤临床实践指南推荐为晚期头颈部鳞癌标准治疗方案。美国食品药品监督管理局于2011年11月批准了西妥昔单抗联合化疗治疗转移性头颈部鳞癌的适应证。中国也于其后批准西妥昔单抗治疗转移性头颈部鳞癌的适应证。本研究拟从国内医疗现状出发，参照EXTREME研究结果，对晚期头颈部鳞癌治疗方案的成本-效果进行分析。

1材料与方法

1.1研究对象及纳入标准将EXTREME临床研究的结果作为临床疗效的数据，研究对象为422例18岁以上男性或女性，经组织学证实为复发或转移性头颈部鳞癌患者。卡氏(Karnofsky，KPS)评分70分以上；器官功能良好；具有可评价EGFR表达的病灶。主要排除标准包括4周内进行过手术或放疗，进行过化疗，鼻咽癌等。

1.2研究方法及结果符合全部入组标准的患者按1∶1比例随机分配接受西妥昔单抗联合化疗(氟尿嘧啶+顺铂或氟尿嘧啶+卡铂)或单纯化疗。化疗每3周进行1次，最多进行6个周期，直至疾病进展、出现不能接受的毒性反应或撤回知情同意。具体剂量见表1。

表1　联合放化疗组方案

主要终点为中位总生存期(OS)，两组患者的OS分别为10.1个月和7.4个月。两组的3~4度血液学不良反应基本相似，3~4度贫血分别占13%、19%，3~4度中性粒细胞减少占22%、23%，3~4度血小板减少均占11%。但在单抗联合化疗组有4%的患者发生败血症，而单纯化疗组仅1例(<1%)。主要的差别是皮肤反应，在219例接受单抗治疗的患者中，有9%发生3度不良反应(P<0.001)。另外，单抗组发生厌食和低镁血症的各有5%，不明显影响生活质量。

1.3医疗成本计算采用EXTREME临床研究的结果作为临床疗效的数据。医疗成本参照武汉大学人民医院2014年第2季度的各类收费标准，非医疗成本参照湖北省2013年国民经济和社会发展统计公报[4]。成本包括直接医疗成本、间接医疗成本、直接非医疗成本、间接费医疗成本(均以人民币计算)。其中直接医疗成本包括药品费、检查费、材料费、护理费、床位费，间接医疗成本主要指处理Ⅲ度和Ⅳ度不良反应的干预费用，直接非医疗成本包括交通费、营养费，间接非医疗成本包括误工费和陪护费(见表2)。根据2010年国民体质监测公报，中国55~59岁男性人均身高为167 cm，体重为68.5 kg，体表面积为1.81 m2；女性人均身高为155.8 cm，体重为59.7 kg，体表面积为1.62 m2，化疗药物按照平均体表面积1.72 m2计算剂量。临床上需要进行药物干预处理的不良反应在本研究中主要为Ⅲ度或Ⅳ度血细胞减少和败血症。不良反应的处理成本包括粒细胞集落刺激因子、重组人白介素-11和输血的成本，以及可能接受的抗感染治疗费用和血常规检测成本。本研究参考国内其他研究结果，处理1例Ⅲ度和Ⅳ度中性粒细胞减少患者的治疗费用分别为1 278.00元和2 775.00元[5]。处理1例3~4级血小板减少患者的治疗费用为1 857.4元[6]。

表2　成本构成

1.4成本-效果分析成本-效果分析采用成本(C)与效果(E)的比值(C/E)，表示每单位效果所需成本。通常成本增加，其相应的效果也会增加，但不成正比，因此比值最小并不意味着是最佳方案。增量成本-效果比(△C/△E)是每增加一个单位效果所花费的成本，即在一种方案的基础上实施另一种方案所增加的成本效果的比值，比值越小则增加的成本越低。根据EXTREME临床研究的结果，晚期头颈部鳞癌患者经6个周期化疗后，两组患者中位总生存期分别为10.1个月和7.4个月。成本-效果分析见表3。

表3　成本-效果分析

根据WTO推荐的成本效果阈值分析，△C/△E>3倍人均GDP(以2013年湖北人均GDP每月3 557.2元计算)，说明西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌不具有成本-效果优势[7]。

1.5敏感度分析药物经济学研究中所采用的变量往往不易准确测量，数据的不确定性和潜在的偏倚会对分析结果产生一定的影响。敏感性分析即通过变化这些不确定因素来检验结果的敏感性。假设药品的成本下降50%，护理费上升10%，其价格的敏感度分析见表4。

表4　敏感度分析

从表3可以看出，当药品的成本下降50%，护理费上升10%时，△C/△E>3倍人均GDP，说明当药品费用降低50%时，西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌仍然不具有成本效果优势。因此，成本-效果分析结果可靠，即使大幅降低药品成本，西妥昔单抗联合化疗方案相对于单纯化疗方案仍不具有成本效果优势。

2讨论

EXTREME研究是探讨西妥昔单抗联合化疗用于晚期头颈部鳞癌患者的大型Ⅲ期临床研究。该研究证实了晚期头颈部鳞癌患者经6个周期化疗后，西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组患者中位总生存期提高了2.7个月，因此，西妥昔单抗联合化疗方案目前已被国内外权威肿瘤治疗指南推荐用于晚期头颈部鳞癌，且该适应证已被CFDA批准。但国内目前尚无针对该方案的药物经济学研究。本研究的结果表明，尽管西妥昔单抗的应用使得晚期头颈部鳞癌患者的总体生存期得到了显著提高，但就国内现状来说，其应用不具有成本效果优势，仅供经济条件较好的患者作为更好的治疗选择。本研究数据来源于湖北省级三甲医院，仍显示患者治疗成本中药品费用占绝对比值，即使大幅降低药品成本，西妥昔单抗的应用也不具有成本效果优势。本研究存在以下局限性：①晚期头颈部鳞癌患者的实际治疗费用高于本文数据，比如部分患者行PICC置管术，接受中药营养支持治疗等。②本研究数据来源于EXTREME临床研究，考虑到国内外患者对化疗的耐受能力有所差异，可能对医疗成本构成一定影响。

参考文献：

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[2]Burtness B,Goldwasser MA,Flood W.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus Cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study[J].J Clin Oncol,2005,23(34):8646-8654.

[3]Vermorken JB,Mesia R,Rivera F.Platinum-based chemotherapy plus Cetuximab in head and neck cancer[J].N Engl J Med,2008,359(11):1116-1127.

[4]湖北省统计局,国家统计局湖北调查总队.湖北省2013年国民经济和社会发展统计公报.http://www.stats-hb.gov.cn/wzlm/tjgb/ndtjgb/hbs/108863.htm,2014-03-04.

[5]刘天舒,余一祎,陈英耀.转移性结直肠癌患者不同化疗方案的成本效益分析[J].中华胃肠外科杂志,2008,11(2):120-123.

[6]张丹,王增,陈芳君.rhIL-11(Ⅰ)与rhIL-11在晚期肺癌化疗后血小板减少中的临床应用和经济学评价[J].中国药房,2014,25(38):3556-3558.

[7]Eichler HG,Kong SX,Gerth WC.Use of cost-effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making: how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge[J].Value Health,2004,7(5):518-528.

作者单位：中国医科大学附属第一医院麻醉二科，沈阳 110001