加巴喷丁联合小剂量丁丙诺菲透皮贴治疗老年带状疱疹后神经痛的临床观察

何　颖，刘　妍，万成福，宋　涛

加巴喷丁联合小剂量丁丙诺菲透皮贴治疗老年带状疱疹后神经痛的临床观察

何颖1，刘妍2，万成福2，宋涛2*

[摘要]目的观察加巴喷丁联合小剂量丁丙诺菲透皮贴治疗老年带状疱疹后神经痛(PHN)的临床效果。方法60例PHN患者随机分为对照组和试验组。对照组：单独应用加巴喷丁；试验组：加巴喷丁联合应用丁丙诺菲透皮贴5 mg，每7天贴敷1次。根据患者疼痛情况逐渐调整加巴喷丁剂量，直至患者疼痛评分<4分，两组患者加巴喷丁最大剂量为1 800 mg/d。治疗8周后，记录两组患者用药前及用药后2、4、8周的疼痛评分(VAS)、睡眠评分、加巴喷丁日剂量及不良反应发生率。结果治疗后，两组患者VAS评分明显降低(P<0.01)；治疗后4、8周，试验组VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者睡眠质量明显改善(P<0.01)；试验组加巴喷丁的用量较小(P<0.05)；联合应用丁丙诺菲透皮贴可以显著降低加巴喷丁相关不良反应头晕、嗜睡的发生率(P<0.05)。结论加巴喷丁联合小剂量丁丙诺菲透皮贴对PHN患者的临床效果优于单独应用加巴喷丁，不良反应较小，可安全用于临床。

[关键词]带状疱疹后神经痛；丁丙诺菲透皮贴剂；加巴喷丁

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of buprenorphine transdermal patches combined with gabapentin on gerontic patients with PHN.MethodsSixty patients were divided into experimental group and control group randomly. Patients in control group were orally administered gabapentin only,and patients of experimental group were administered gabapentin combined with buprenorphine transdermal patches 5 mg every 7 d. The doctor increased the doses of gabapentin according to the scores of pain (VAS>4) gradually. The maximum dose of gabapentin was 1 800 mg/d in both groups. The VAS scores,sleep scores,doses of gabapentin and adverse reactions at each time point were recorded. ResultsThere was a significant decline in VAS scores and sleep scores after treatment in the two groups (P<0.01). Compared with control group,the VAS scores and the doses of gabapentin were significantly lower at 4,8 weeks after treatment (P<0.05). The incidence of dizzy and drowsiness were higher in control group (P<0.05),but there was no significant difference in the incidence of other side effects.ConclusionThe combination of buprenorphine transdermal patches with gabapentin is effective and safe for the gerontic patients with PHN.

收稿日期：2015-02-03

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510010

Clinical effects of buprenorphine transdermal patch combined with gabapentin on gerontic postherpetic neuralgiaHE Ying1,LIU Yan2,WAN Cheng-fu2,SONG Tao2*(1.Department of Anesthesiology,Liaoning Province Tieling City Maternity and Infant Hospital,Tieling 112000,China; 2.Pain Department,First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Key words：Postherpetic neuralgia;Buprenorphine transdermal patches;Gabapentin

0引言

带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是水痘带状疱疹病毒感染后，累及周围神经导致的一种神经病理性疼痛综合征[1-2]，临床表现为烧灼样、针刺样痛或者刀割样疼痛，多伴有触觉过敏、痛觉超敏及自发痛等症状，好发于老年和免疫功能低下患者[3]。由于其复杂的病理生理学机制，成为临床上难治性疼痛疾病之一。同单一用药相比，多种药物联合治疗PHN可达到更好的镇痛效果，而且能明显减少不良反应的发生[4]。丁丙诺菲透皮贴是阿片类药物的一种透皮贴剂，可用于治疗中到重度的慢性疼痛。笔者观察应用丁丙诺菲透皮贴联合加巴喷丁治疗PHN老年患者的疗效及不良反应。

1资料与方法

1.1一般资料经中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准，选取2013年12月至2014年12月中国医科大学附属第一医院疼痛科收治的PHN患者98例，符合如下纳入标准：①年龄≥65岁，明确诊断为带状疱疹后神经痛(病程≥3个月)；②VAS评分>5分的中度以上疼痛患者；③能够按时随访的患者；④未经任何介入治疗，未曾使用过阿片类药物；⑤无严重心、脑、肝、肾疾病患者。排除标准：①对阿片类药物过敏或不耐受患者；②皮肤疾患无法应用透皮贴剂患者；③有阿片类药物滥用史者。最终纳入60例患者。

1.2治疗办法采用随机分配方式将患者平均分为试验组和对照组。试验组用药方法：丁丙诺菲透皮贴(萌蒂制药有限公司)5 mg，每7天贴敷1次，联合应用加巴喷丁(江苏恒瑞医药有限公司)，第1天100 mg，3次/d口服，第2天200 mg，3次/d，随后根据缓解疼痛的需要逐渐增加剂量，至最大1 800 mg/d (分3次服用)，如患者疼痛缓解较好(VAS<3)则无需达到最大剂量[5](本研究均为老年患者，因此适当减量)。对照组单独应用加巴喷丁，剂量调整方式同试验组，如达到最大剂量时患者仍VAS>4分，则不再增加剂量。试验期间，患者不服用任何其他成分相似药物，但允许同时使用一些辅助药物，包括通便及防治恶心、呕吐药物及神经营养药物等。

1.3观察指标疼痛程度评定：分别于用药前及用药后2、4、8周时采用视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)评估患者疼痛情况，其中0分为无痛，10分为难以忍受的剧烈疼痛。睡眠评分：在上述时间点，采用汉密尔顿抑郁量表中的第4、5、6项评价睡眠情况，每项最高得分2分。总得分0分为正常，6分为睡眠状况极差。加巴喷丁用量：记录用药后2、4、8周两组患者加巴喷丁的24 h剂量。不良反应情况：观察并记录治疗过程中发生的临床不良反应，如恶心、便秘、头晕、嗜睡、外周水肿等，疗程结束后统计发生不良反应的例数，计算不良反应发生率。

2结果

2.1一般资料本研究纳入患者60例，其中失访1例，死亡1例，3例患者因药物不良反应严重退出试验，最终样本数为55例，试验组28例，对照组27例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2VAS评分治疗后，两组患者各时间点VAS评分均降低(P<0.01)，治疗后4、8周，试验组VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1　两组患者一般资料情况

表2　两组各时间点VAS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.01

2.3睡眠评分与治疗前相比，两组治疗后各时间点睡眠评分均显著降低(P<0.01)，组间各时间点评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　两组各时间点睡眠评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4加巴喷丁剂量治疗后各时间点试验组加巴喷丁剂量明显低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4　两组各时间点加巴喷丁用量比较(mg)

注：与对照组比较，#P<0.05

2.5不良反应试验组头晕和嗜睡的发生率明显低于对照组(P<0.05)，其余不良反应两组间比较差异无统计学意义。见表5。

表5　两组患者不良反应发生情况(例，%)

注：与对照组比较，#P<0.05

3讨论

PHN是一种临床常见的神经病理性疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏，病程超过3个月后会成为一种难治性的慢性疼痛综合征。目前其发生机制尚未明确，是临床疼痛疾病的顽症之一。Ke等[6]认为，PHN可能与初级传入神经纤维致敏并继发炎症反应有关，部分外周神经损伤后，脊髓背角抑制性中间神经元出现功能丧失，产生中枢敏化现象。

Baron[4]研究表明，脊髓背角神经元的中枢敏化产生的自发性疼痛可通过应用钙通道或钠通道阻滞剂控制。加巴喷丁是目前治疗神经病理性疼痛的一线药物，是第一个被美国FDA批准治疗PHN的药物。其机制包括通过增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢效应，拮抗NMDA受体，以及拮抗中枢神经系统的钙离子通道和抑制周围神经的传导。抑制电压依赖性钙通道，减少钙内流，进而减少兴奋性递质的释放，起控制神经性疼痛的作用[7-8]。小剂量时即有镇静及镇痛作用，随着剂量增加，镇痛作用明显增强而不良反应无明显增加是其最大优点。加巴喷丁的耐受性较好，常见的不良反应包括头昏、嗜睡。目前加巴喷丁治疗PHN的效果已经被广泛证实[9-11]。

丁丙诺菲对3种阿片受体亚型μ、κ、δ结合部位均有亲和力，是中枢作用的阿片μ受体部分激动剂，对κ和δ受体有弱的拮抗作用[12]，镇痛强度是吗啡的25~50倍，但对伤害性疼痛其镇痛强度可达吗啡的75~100倍。而且，与吗啡相比，具有戒断反应小、药物成瘾性小的优点。丁丙诺菲透皮贴剂具有丁丙诺菲的一般药理性能，且血药浓度稳定，镇痛时间长，呼吸抑制和其他不良反应较小，美国FDA 2010年7月1日批准其上市。意大利一项研究表明，使用该贴剂治疗慢性中、重度非癌性疼痛患者，从低剂量开始，治疗1个月内达到良好的止痛效果，生活质量明显改善[13]。

本研究中，仍然有小部分患者在加巴喷丁达到最大剂量时疼痛缓解不理想(VAS>4)。本研究结果显示，两组患者经过药物治疗后疼痛均减轻，治疗后4、8周，试验组VAS评分低于对照组，显示联合用药的镇痛效果优于单独用药。本研究结果显示，联合应用丁丙诺菲透皮贴后可以显著降低加巴喷丁用量。且通过联合应用丁丙诺菲可以显著降低加巴喷丁的用量，因此其相关的不良反应(头晕、嗜睡)的发生率降低(P<0.05)，两组恶心、便秘的发生率比较差异无统计学意义，提示使用小剂量丁丙诺菲透皮贴(5 mg)较安全，不会引起明显不良反应。

4结论

加巴喷丁联合小剂量丁丙诺菲透皮贴对老年PHN患者镇痛效果优于单独应用加巴喷丁，明显减少加巴喷丁的用量及不良反应的发生，可安全有效地应用于临床。

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作者单位：武汉大学人民医院药学部，武汉430060