药用辅料四氟乙烷理化检测试验方法概述

马鹏飞，高　翔，杨　欣，李　霞，刘海静

(陕西省食品药品检验所，西安　710065)



药用辅料四氟乙烷理化检测试验方法概述

马鹏飞，高翔，杨欣，李霞，刘海静

(陕西省食品药品检验所，西安710065)

摘要：目的分析概述药用辅料四氟乙烷(HFC-134a)理化检测中的试验方法，为建立复核用质量标准提供方法依据。方法对药用辅料四氟乙烷(HFC-134a)质量标准研究中理化检测的试验方法进行整理和分析，参考国家已有的工业标准、国外企业标准及中国药典的规定，概述质量标准制定中理化检测的试验方法。结果本文提供的四氟乙烷理化检测中的试验方法确信可行，能复核检测药用辅料四氟乙烷。结论采用药用辅料四氟乙烷理化检测中的试验方法，能有效检测该气体并确定产品质量。

关键词：四氟乙烷；药用辅料；试验方法

氟利昂(CFCs)无毒、不易燃，具有合适的沸点、密度以及可接受的气味等优点，曾经作为药用辅料气体抛射剂被广泛使用；但氟利昂对大气层中的臭氧层有严重的破坏作用，而且也是产生温室效应的重要物质之一。1985 年联合国环境规划署协调各国制定了《保护臭氧层的维也纳公约》,1989 年《关于消耗臭氧基金项目：中国药用非吸入气雾剂CFC淘汰行业计划——药用辅料HFC-134a质量标准的建立(编号：F/Ⅲ/S/10/299)层物质的蒙特利尔议定书》正式生效。中国于1989 年加入保护臭氧层的维也纳公约, 于1991年加入蒙特利尔议定书。按照蒙特利尔议定书的规定, 发达国家1995 年底停止生产氟利昂, 发展中国家2010年停止生产氟利昂，我国政府1993年批准了消耗臭氧层物质逐步淘汰方案，并确定2010年完全淘汰氟利昂等消耗臭氧层物质[1]。

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)不含氯，臭氧消耗潜能值(ODP)为0，是一种化学惰性氢氟烃，对大气层没有破坏作用，而且是非易燃品。这些特性使得HFC-134a是公认的最佳CFCs替代物之一，也是药用辅料气体抛射剂的最佳替代物[1]。

2004年7月，国际多边基金执委会第43次会议上通过了气雾剂CFCs淘汰计划项目，世界银行帮助中国启动药用非吸入气雾剂CFCs淘汰计划，2010年12月陕西省食品药品检验所作为标准制定方与环境保护部对外经济合作领导小组办公室和中国食品药品检验所就“药用辅料HFC-134a质量标准的建立”签订了咨询服务合同。

1HFC-134a来源

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)的主要生产公司有美国杜邦公司、法国埃勒夫阿托公司、英国ICI、日本大金公司、昭和株社、德国赫司特公司、意大利奥西蒙特公司等。国内以三氯乙烯为原料, 气相催化氟化生产HFC-134a 为主流生产工艺, 且产品年销售量达十几万吨的生产企业，主要有中化近代环保化工(西安)有限公司、江苏梅兰化工股份有限公司、江苏常州蓝星公司、常熟三爱富中昊公司、山东东岳化工有限责任公司等[2]。我们从中化近代环保化工(西安)有限公司、中化太仓化工产业园等四家单位共征集样品10批。见表1。

表1 1,1,1,2-四氟乙烷样品清单

Tab.1 HFC-134a sample list

编号生产单位和批号提供单位T1中化近代20061010中化近代环保化工(西安)有限公司T2中化近代20061008T3中化近代20061003T4中化近代JCⅡ100205(工业级)T5中化太仓1220110228中化太仓化工产业园T6中化太仓1120110226T7中化太仓1120110225T8中化太仓(工业级粗品)T9英力士RB092185上海医工院T10北京金星001北京金星

2HFC-134a理化研究中的实验方法

2.1性状该品在室温常压下为气态，取以上样品气体通入具塞试管中，观察，除T10外，均为无色、无臭的气体。在冷藏状态下，取液体试样各约20 mL置于内径为20 mm的双层试管中，用干燥棉织物搽拭干净试管外壁附着的霜或湿气，横向透视观察试样的颜色、杂质和悬浮物，为无色的澄明液体。自然蒸发，用嗅觉检查其蒸气，无异味。参考国家标准GB/T 18826-2002《工业用1, 1, 1,2-四氟乙烷(HFC-134a) 》，该品外观性状定为无色、无臭、不易燃的气体，在加压下成为液体。

2.2鉴别参考USP30版三氯氟甲烷等氟碳类的品种，鉴别项采用红外光吸收法，而杜邦公司的质量标准增加了气相色谱保留时间法，以四氟乙烷对照品对照进行定性检查。

红外吸收与气相色谱法比较：取该品气体1 mL，注入10 cm气体池中，依法测定(参照《中国药典》2010年版二部附录ⅣC)。结果表明：10批样品的红外光吸收图谱和对照品一致，10批样品气体的主峰保留时间与对照品气体的主峰保留时间一致。两类鉴别方法无明显差异，且含量测定用到气相色谱法，因此确定鉴别项选用红外吸收法[3]。

2.3检查

2.3.1 水分气雾剂的抛射剂，水分严格控制，特别是对于混悬型的气雾剂。在储藏过程中由于水的存在使金属罐生锈变质。文献报道氢氟烃类气体中水分的测定方法有重量法、卡尔·费休-容量滴定法、卡尔·费休-电量法(库仑滴定法)、电解法、甲苯法和气相色谱法等[4-5]，美国药典和国家标准GB/T18826-2002均采用库仑滴定法[6-7]。本文采用库仑法作为水分的检测方法。

2.3.2 酸度该药用辅料主要用于气雾剂中的抛射剂,酸性物质对皮肤及黏膜有刺激作用。根据美国药典及杜邦等多家大型化工企业的标准，限定酸度应小于1×10-7。而工业用方法较粗略，不能达到该测量要求，故使用以下方法：将一定量的该品通入蒸馏水中[8],以溴麝香草酚蓝溶液为指示剂，当溶液酸度大于1×10-7时，溶液呈黄色；当溶液酸度小于1×10-7时，溶液显蓝色或绿色[9]。

2.3.3 高沸点残留物气雾剂的雾滴粒径对临床治疗效果影响明显。一般认为，雾滴粒径过大是由于抛射剂中高沸点残留物造成的，在呼吸模式一定的前提下，药物在支气管、细支气管以及肺部的沉积率最高。对于气雾剂辅料高沸点残留物的测定极为重要。在原国标(GB 18826-2002)方法的基础上对方法进行了修订，采用方法：让已知量的样品在蒸发器中完全蒸发，然后称取高沸点残留物的量，求出四氟乙烷样品高沸点总残留物的含量[10]。

2.3.4 不凝气不凝气指该品气相中的空气，装在钢瓶中的产品，其液相和气相的平衡组成与环境温度有关，所以需要将环境温度下的分析结果校正到标准温度下(25 ℃)，并以标准温度的分析结果来进行产品质量的评定。检测方法：利用气相色谱热导检测器对不凝气的响应，测出实验温度下的不凝气含量，然后经过校正计算出25 ℃时四氟乙烷气相中的不凝气含量，参照原国标(GB 18826-2002)方法的色谱条件制定方法[10]。

2.3.5 氯化物将一定量的气体样品通入饱和的AgNO3甲醇溶液中[8]，根据生成的氯化银白色絮状沉淀物来判断本品中有无氯化物存在，参考《中国药典》有关卤化物的测定方法及国标(GB 18826-2002)的方法，在此基础上进行修订及验证[6]。

2.3.6 有关物质药品中有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生不良反应，对有关物质的研究与控制应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此允许含限定量的无害杂质，并对有毒杂质进行严格的限量控制，以保证药品使用的安全性。四氟乙烷中有关物质的检查，参考国际国内标准，由于美国杜邦公司质量标准、国家标准GB/T18826-2002和USP30版氟利昂项下有关物质的测定方法均不尽相同，从工艺路线上看，国内生产企业与杜邦公司的134a合成路线不一样，因此杂质的种类和数量差异较大，所以可比性不强。

针对国内市场上收集到的不同厂家样品，通过进行气质和对照品保留时间法检测，并结合文献资料确定了可能的杂质种类[11-13]。经测试，10批样品中有4批样品有关物质达不到要求，其中2批为企业提供的工业级样品，证明该项指标可以作为有效区分工业级及医用级的主要指标。样品中的T10为药用气雾剂生产企业，由于没有国家药用134a标准而盲目选择工业级产品，造成产品多项指标难以达到要求，建议尽快出台供外用气雾剂使用的134a标准。

2.4含量测定USP30版和国标GB/T18826-2002均采用面积归一化法测定含量，杜邦公司无含量测定项目。该品采用相对质量校正因子的面积归一化法计算含量，使用气相色谱法，火焰离子化检测器检测[7]。实验说明：样品的重复性试验都能达到要求。

HFC-134a的生产过程是系统工艺, 涉及到反应、脱酸、净化、精馏、回收、中和、脱水以及三废处理等工序[14], 在这些工序中涉及合成、净化回收及催化剂等复杂工艺, 因此生产中涉及到较多杂质。从药用辅料标准要求及用药安全角度出发，水分、酸度、高沸点残留物、不凝气、氯化物及有关物质的测定，可控制药用辅料中主要杂质的量值，减少辅料的不良反应，保证用药安全。

参考文献：

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[2]陈科峰，马小红．1, 1, 1, 2-四氟乙烷的发展情况[J]．有机氟工业，2005，15(3)：16-20．

[3]由亚宁，刘海静，马鹏飞，等. 1，1，1，2-四氟乙烷的光谱分析[J]. 西北药学杂志， 2013,28(1)：30-32.

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[8]刘鹏鸣，刘新平，王秀琴. 对《中国药典》中气雾剂含量测定方法的改进[J]. 西北药学杂志， 2002，17(2)：96-97.

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[10]GB7373-7387，国家标准《工业用二氟一氯甲烷(F22)》[S]．

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[14]苏刚. 1, 1, 1, 2 -四氟乙烷的专利研究[J]. 有机氟工业， 2008, 8(1):43-50.

·综述·

Testing method of HFC-134a for pharmaceutical excipients purpose

MA Pengfei，GAO Xiang，YANG Xin，LI Xia，LIU Haijing(Shaanxi Institute for Food and Drug Control，Xi′an 710065，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the chemistry test method for pharmaceutical excipients of HFC-134a, and to provide the scientific support for the quality standard. MethodsAccording to the current national industrial quality standard, Chinese pharmacopoeia, and global company in-house quality standards, we summarized and analyzed the methods of HFC-134a. ResultsThis article provides a reliable and accurate testing method for HFC-134a, which could be suitable for pharmaceutical excipients HFC-134a quality evaluation. ConclusionThe test method for pharmaceutical excipient HFC-134a could be used for the product quality control.

Key words:1,1,1,2-tetrafluoroethane；pharmaceutical excipients；test method

收稿日期：(2015-05-25)

中图分类号：R917

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)01-0106-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.033