阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

张校双，王启荣，王雪省

(解放军二五一医院，张家口　 075000)



阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

张校双，王启荣，王雪省

(解放军二五一医院，张家口 075000)

摘要：目的提示临床重视阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症。方法回顾性分析1例乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后导致低磷性骨软化症的临床资料。结果患者服用阿德福韦酯1日10 mg，29个月开始出现进行性加重的胸痛，生化、骨密度检测及影像资料显示其出现低磷性骨软化症。结论阿德福韦酯可致低磷性骨软化症，临床应用时应注意定期复查血清磷。

关键词：阿德福韦酯；骨软化症；血清磷；乙型肝炎

1一般资料

患者，男，46岁，主因肝区不适2年，于2010年5月就诊，化验肝功能异常，HBV-DNA-PCR 2.87×108Iuml-1，明确诊断为慢性乙型肝炎，给予口服阿德福韦酯10 mg 1 d 1次，此后每3个月门诊复查肝肾功、HBV-DNA-PCR、血常规、肝胆脾B超1次，肝肾功能正常、血常规正常、肝胆脾B超无异常，HBV-DNA-PCR呈持续下降，2010年12月复查HBV-DNA-PCR转为阴性，此后一直服用阿德福韦酯，2013年2月患者开始感觉双侧肋骨疼痛，时隐时现，未引起重视，两侧肋区疼痛呈进行性加重，不能侧卧，疼痛剧烈时不敢吸气、言语，打喷嚏时疼痛难忍，生活不能自理，辗转于多家医院，先后诊断为肋软骨炎、关节炎、风湿病、肋间神经痛等，服用多种止痛药物治疗无效，于2013年9月因“双侧胸部疼痛原因待查”收住我院。

入院后化验：血清无机磷0.57 mmol·L-1，24 h尿磷57.82 mmol，碱性磷酸酶(ALP)298.57 μL-1，血清钙2.18 mmol·L-1，甲状旁腺激素水平正常，血Cr107 μmol·L-1。骨密度检测：使用法国MEDILINK公司生产的双能X线骨密度仪检测患者肋骨骨密度T值分别为：-2.9 SD (WHO标准：正常T值为-1 SD或以上；-1～-2.5 SD为骨质减少，-2.5 SD以下为骨质疏松症)；影像学检查 ：胸部DR见图1。

诊断为低磷性骨软化症，立即停止服用阿德福韦酯，改为口服予慁替卡韦0.5 mg 1 d 1次，并给予口服中性磷酸盐合剂(1 d量含磷2 337 mg)，骨化三醇1 d 0.5 μg，钙尔奇、维生素D3等口服，6～8周后病人症状明显缓解，疼痛减轻，3个月后随访，症状基本消失，无明显胸痛，生活完全自理；6个月来院复查血清磷、尿磷等均正常，同时行骨密度检测及胸部DR检查均正常。

图1DR提示：双侧多发肋骨皮质不连续、骨小梁显示模糊，呈病理性骨折证

2讨论

该患者服用阿德福韦酯治疗(剂量1 d 10 mg)29个月后均出现进展性的肋骨疼痛，检验发现血清磷明显降低、尿磷增高，ALP明显增高，影像检查提示肋骨皮质不连续，呈现病理性骨折证，骨密度检测提示骨质疏松，停用阿德福韦酯并给予补充磷治疗后症状消失，检验、检查结果明显好转，从病因学及治疗学角度，临床诊断阿德福韦酯相关性低磷性骨软化症明确。

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV) 是5′-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，具有较强的抑制HBV复制的作用，能减轻肝细胞的变性、坏死，促进肝细胞恢复[1-2]，作为治疗HBV感染的一线抗病毒药物于2005年4月批准ADV在我国上市，推荐治疗剂量为1 d 10 mg，被广泛应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。

阿德福韦酯致低磷性骨软化症的机制尚不完全清楚，可能与其肾脏毒性有关，目前研究发现[3-4]，阿德福韦酯主要经过近端肾小管排泄，肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)对此药有很强的亲和力。大剂量或长时间应用阿德福韦酯可导致肾小管上皮细胞内药物浓度明显升高，高浓度的阿德福韦酯可抑制线粒体DNA合成，细胞色素氧化酶(COX)缺乏，线粒体功能明显降低，细胞氧化和呼吸功能丧失，肾小管上皮细胞线粒体肿大、变形，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡。近端肾小管功能活跃，其细胞内线粒体数量多，高浓度的阿德福韦酯可通过上述机制损伤近端肾小管，使其重吸收功能降低，尿磷排泄过多，导致低血磷性骨软化症。

目前国产阿德福韦酯说明书中有关不良反应的描述为：“国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良；国内研究中常见不良反应为白细胞减少、腹泻、脱发、尿蛋白异常、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶增高”；近几年出现了一些阿德福韦酯说明书以外的、临床表现突出的不良反应，其中以药物相关性低磷性骨软化症为主[3-6]。2014年12月10日国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了第64期《药品不良反应信息通报》，提示“关注阿德福韦酯致低磷血症及骨软化的风险”。期望相关企业也会很快改进，完善阿德福韦酯的说明书，为临床医疗提供更可靠的临床信息，避免误诊、误治。

参考文献：

[1]季明昉.干扰素与阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎的研究[J].西北药学杂志，2013，28(6)：635-636.

[2]左燕，吕卓，董建平，等.HPLC法测定阿德福韦酯片的含量和有关物质[J]. 西北药学杂志，2014，29(5)：469-471.

[3]姜腊酶，彭亚玲. 阿德福韦酯致低血磷性软骨症文献研究[J].中国药事，2012，26(11)：1258-1266.

[4]颜学兵，徐娟，周培培，等.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎后多处骨痛、骨密度降低伴血清肌酐升高和血磷降低1例[J].中华肝脏病杂志，2011，19(5):383-384．

[5]王金英，郭道利，李振卿，等.阿德福韦酯致低血磷性骨软化症两例并文献分析[J].药学服务与研究，2013，13(2)：103-106.

[6]孙晓方，张化冰，李新萍，等．阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症一例并文献复习[J].中华内科杂志，2011，50(9)：754-757．

·不良反应·

Case report of hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir dipivoxil

ZHANG Xiaoshuang，WANG Qirong，WANG Xuesheng(The PLA 251 Hospital，ZhangJiakou 075000，China)

Abstract:ObjectiveTo report and analyze the adverse drug reaction induced by adefovir dipivoxil which caused hypophosphatemic osteomalacia，and to promote the rational drug use in clinic. MethodsThe clinical data of 1 case of adefovir dipivoxil-induced hypophosphatemic osteomalacia was analyzed retrospectively. ResultsThe patient received oral adefovir dipivoxil 10 mg once daily. He experienced progressive bone pain in 29th month，and adefovir dipivoxil induced hypophosphatemic osteomalacia was showed by laboratory examination，bone density examinations and imaging examinations. ConclusionAdefovir dipivoxil could induced hypophosphatemic osteomalacia，so serum phosphate level should be periodically tested.

Key words:adefovir dipivoxil；osteomalacia；serum phosphorus；hepatitis B

收稿日期：(2015-03-19)

中图分类号：R978.7

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)01-0104-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.032