新型1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物的合成*

闫启东，徐俊(台州职业技术学院生物与化工学院，浙江台州　318000)



新型1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物的合成*

闫启东，徐俊
(台州职业技术学院生物与化工学院，浙江台州318000)

摘要:以二乙醇胺为原料，经溴化、环合、N-烷基化和还原4步反应制得关键中间体——4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯胺(4); 4与酰氯经酰基化反应合成了11个新型的1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物，其结构经1H NMR，FT-IR，ESI-MS和元素分析表征。

关键词:1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪;衍生物;合成

1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(Ⅰ)是合成广谱抗真菌药沙柏康的重要中间体，其合成一直是药物合成的热点［1－2］。文献［3－10］报道显示，4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯胺(4)可经酰基化反应，合成新的Ⅰ的类似物。该类似物具有5-位羟色胺受体阻断活性，可抑制多种病菌和肿瘤。4的合成为以Ⅰ为中间体的药物合成提供了新思路。

本文以二乙醇胺为原料，经溴化、环合、N-烷基化和还原4步反应制得关键中间体(4); 4与酰氯(5a～5k)经酰基化反应合成了11个新型的1-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪衍生物(6a～6k，Scheme 1)，其结构经1H NMR，FT-IR，ESI-MS和元素分析表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

X-4型熔点仪(温度未校正); Brucker AC-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); FI-IR 8400S型红外光谱仪; LC-20A型高效液相色谱; Agilent 1100 LCQ-Advantage型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2合成(1)1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(2)的合成

在四口烧瓶中依次加入二乙醇胺21.0 g(0.2 mol)和47%氢溴酸172.2 g(1.0 mol)，搅拌下回流(120℃)反应7 h。冷却至室温，蒸馏至无馏分馏出为止。加入正丁醇92 mL，对甲氧基苯胺24.0 g(0.195 mol)和无水碳酸钾22.0 g，回流反应8 h;加入无水碳酸钾18.0 g，反应10 h。冷却至室温，加水80 mL，用40% NaOH溶液调至pH 11～12，静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤，用30%盐酸调至pH 5，共沸蒸馏除去水和正丁醇后，冷却，结晶。过滤，滤饼干燥得2 240.5 g，收率78.3%，m.p.≥230℃(240℃［11］)。

(2)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(3)的合成

在三口烧瓶中依次加入2 37.2 g(0.14 mol)，DMF 100 mL，对氯硝基苯22.0 g(0.14 mol)和无水碳酸钾32.0 g，搅拌下于120℃反应18 h(TLC检测)。冷却至室温，加水400 mL，搅拌析出固体，过滤，滤饼用水洗涤后用二噁烷重结晶得3 345.8 g，收率75%，m.p.193℃～195℃(收率67%，m.p.195℃［11］)。

(3)4的合成

在反应瓶中依次加入3 15.6 g(50 mmol)，乙醇120 mL和适量新制活性镍，搅拌下滴加85%水合肼17.0 mL(0.3 mol)，滴毕，于65℃～70℃反应至终点(TLC检测)。趁热过滤，滤液冷却至室温，浓缩，残余物用少量甲苯洗涤，干燥得类白色固体4 11.7 g，收率82.4%，m.p.191℃～192 ℃(191.8℃［11］)。

(4)6a～6k的合成通法

在三口烧瓶中加入4 0.5 g(1.76 mmol)，氯仿10 mL和K2CO3140 mg，冰水浴冷却，搅拌下滴加5a～5k 1.75 mmol的氯仿(15 mL)溶液，滴毕，反应1 h～2 h(TLC检测，展开剂:乙酸乙酯)。反应液用水(2×10 mL)洗涤，减压过滤，滤饼经GF254硅胶薄板层析［洗脱剂:V(DMF)∶V(CHCl3)=8∶2］纯化得6a～6k。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}-4-硝基苯甲酰胺(6a):暗绿色固体，收率60%，m.p.265℃～270℃;1H NMR δ:10.45(s，1H)，8.35～8.33(m，2H)，8.19～8.17(m，2H)，7.66～7.64(m，2H)，7.01～6.99(m，2H)，6.97～6.93(m，2H)，6.84～6.82(m，2H)，3.69(s，3H)，3.26～3.24(m，4H)，3.16～3.15(m，4H); FT-IR ν:3 309，2 819，1 652，1 514，1 228 cm－1; ESI-MS m/z:433.51{［M + H］+};Anal.calcd for C24H24N4O4:C 66.65，H 5.59，N 12.96; found C 66.60，H 5.54，N 13.01。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}乙酰胺(6b):灰白色固体，收率53%，m.p.249℃～250℃;1H NMR δ:9.72(s，1H)，7.43～7.41(m，2H)，6.94～6.90(m，4H)，6.83～6.81(m，2H)，3.68(s，3H)，3.19～3.18(m，4H)，3.14～3.13(m，4H)，1.99(s，3H); FT-IR ν:3 296，2 829，1 654，1 510，1 317，1 029 cm－1; ESI-MS m/z:326.4{［M + H］+}; Anal.calcd for C19H23N3O2:C 70.13，H 7.12，N 12.91; found C 70.05，H 7.01，N 13.05。

苄基-{ 4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}苯氨基甲酸酯(6c):淡棕色固体，收率58%，m.p.203℃～205℃;1H NMR δ:7.39～7.24(m，7H)，6.97～6.91(m，4H)，6.87～6.83(m，2H)，6.58(s，1H)，5.17(s，2H)，3.77(s，3H)，3.28～3.22(m，8H); FT-IR ν:3 319，2 823，1 693，1 510，1 228，1 033 cm－1; ESI-MSm/z:418.4{［M + H］+};Anal.calcd for C25H27N3O3:C 71.92，H 6.52，N 10.06; found C 71.81，H 6.44，N 9.99。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}丁酰胺(6d):灰白色固体，收率50%，m.p.230℃～232℃;1H NMR δ:9.81(s，1H)，7.60～7.36(m，4H)，7.17～7.96(m，4H)，3.75(s，3H)，3.60～3.41(m，8H)，2.26(t，J=6.4 Hz，2H)，1.62～1.57(m，2H)，0.91(t，J=6.4 Hz，3H); FT-IR ν:3 228，2 960，2 362，1 681，1 512，1 255，1 193 cm－1; ESI-MS m/z:354.4{［M + H］+};Anal.calcd for C21H27N3O2:C 71.36，H 7.70，N 11.89; found C 71.24，H 7.62，N 11.97。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}丙酰胺(6e):灰白色固体，收率52%，m.p.241℃～243℃;1H NMR δ:9.73(s，1H)，7.50～7.48(m，2H)，7.25～6.91(m，6H)，3.72(s，3H)，3.48～3.27(m，8H)，2.80(q，J=7.6 Hz，2H)，1.07(t，J=7.6 Hz，3H); FT-IR ν:3 290，2 829，1 683，1 650，1 510，1 247，1 224，1 184，1 029 cm－1; ESI-MS m/z:340.4{［M + H］+};Anal.calcd for C20H25N3O2:C 70.77，H 7.42，N 12.38; found C 70.70，H 7.29，N 12.51。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}苯甲酰胺(6f):银青色固体，收率73%，m.p.267℃～271℃;1H NMR δ:10.05(s，1H)，7.93～7.91(m，2H)，7.63～7.61(m，2H)，7.55～7.48(m，3H)，6.99～6.93(m，4H)，6.84～6.82(m，2H)，3.69(s，3H)，3.24～3.23(m，4H)，3.16～3.15(m，4H); FT-IR ν:3 307，2 819，1 639，1 510，1 444，1 321，1 234，1 222，1 151，1 027 cm－1; ESI-MS m/z:388.4{［M +H］+}; Anal.calcd for C24H25N3O2Cl:C 74.39，H 6.50，N 10.84; found C 74.28，H 6.41，N 10.95。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}-4-氯苯甲酰胺(6g):灰白色固体，收率91%，m.p.284℃～288℃;1H NMR δ:10.31(s，1H)，8.00～7.98(m，2H)，7.74～7.72(m，4H)，7.60～7.58(m，2H)，7.22～7.12(m，2H)，7.07～7.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72～3.61(m，8H); FT-IR ν:3 257，2 831，2 503，2 435，2 362，1 668，1 548，1 508，1 481， 1 323，1 244，827 cm－1; ESI-MS m/z:422.5{［M + H］+};Anal.calcd for C24H24N3O2Cl:C 68.32，H 5.73，N 9.96; found C 68.24，H 5.65，N 10.08。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}-4-对甲苯甲酰胺(6h):灰白色固体，收率67%，m.p.287℃～290℃;1H NMR δ:10.11(s，1H)，7.86～7.60(m，6H)，7.32～7.03(m，6H)，3.77(s，3H)，3.72～3.45(m，8H)，2.38(s，3H); FT-IR ν:3 321，2 819，2 358，2 331，1 643，1 512，1 450，1 323，1 226 cm－1; ESI-MS m/z:402.4{［M + H］+};Anal.calcd for C25H27N3O2:C 74.79，H 6.78，N 10.47; found C 74.71，H 6.63，N 10.61。

异丁基-4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基苯氨基甲酸酯(6i):灰色固体，收率78%;1H NMR δ:9.34(s，1H)，7.32～7.30(m，2H)，6.95～6.90(m，4H)，6.85～6.81(m，2H)，3.83(d，J=8.0 Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.18～3.16(m，4H)，3.14～3.12(m，4H)，1.95～1.85(m，1H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H); FTIR ν:3 328，2 958，1 697，1 589，1 523，1 452，1 294，1 286，1 153，1 066 cm－1; ESI-MS m/z:384.5{［M + H］+};Anal.calcd for C22H29N3O3:C 68.90，H 7.62，N 10.96; found C 68.83，H 7.49，N 11.07。

N'-{4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基}-2-氯乙酰胺(6j):淡红色固体，收率67%，m.p.222℃～226℃;1H NMR δ:10.42(s，1H)，7.60～7.58(m，4H)，7.15～7.05(m，4H)，4.31(s，2H)，3.81(s，3H)，3.72～3.47(m，8H); FT-IR ν:3 213，3 056，2 839，2 499，2 420，1 685，1 598，1 510，1 448，1 245，1 116，1 024，829 cm－1; ESI-MS m/z:360.4{［M +H］+}; Anal.calcd for C19H22N3O2Cl:C 63.42，H 6.16，N 11.68; found C 63.35，H 6.09，N 11.80。

乙基-4-［4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基］苯基苯氨基甲酸酯(6k):亮灰色固体，收率76%，m.p.217℃～221℃;1H NMR δ:7.28～7.26(m，2H)，6.96～6.92(m，4H)，6.87～6.84(m，2H)，6.46(s，1H)，4.20(q，J=8.0 Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.28～3.27(m，4H)，3.23～3.22(m，4H)，1.30(t，J=8.0 Hz，3H); FT-IR ν:3 323，2 974，2 823，1 695，1 523，1 512，1 452，1 323，1 224，1 153，1 033 cm－1; ESI-MS m/z:356.4{［M + H］+};Anal.calcd for C20H25N3O3:C 67.58，H 7.09，N 11.82; found C 67.50，H 7.03，N 11.96。

2　结果与讨论

(1)4的合成

合成4时，用活性镍和水合肼代替文献［11］中通入氢气还原的方法，使反应操作更加简单方便，收率较高(82.4%)。

(2)6的合成

由于5遇酸和水易分解，故需选择合适的缚酸剂和溶剂。以6g的合成为例，考察了缚酸剂和溶剂对6收率的影响，结果分别见表1和表2。

由表1可见，以碳酸钾为缚酸剂，6g产率最高。因此，选用碳酸钾作缚酸剂。

表1　缚酸剂对6g收率的影响*Table 1　Effect of deacid reagent on yield of 6g

由表2可见，以三氯甲烷为溶剂，6g产率最高(91%)。因此，选用三氯甲烷为溶剂。

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·研究简报·

Synthesis of Novel 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Derivatives

YAN Qi-dong，XU Jun
(School of Biological Technology and Chemical Engineering，Taizhou Vocational＆Technical College，Taizhou 318000，China)

Abstract:A key intermediate，4-［4-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-yl］aniline(4)，was prepared by a four-step reaction of bromination，cyclization，N-alkylation and reduction，using diethanolamine as material.Eleven novel 1-(4-aminophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine derivatives were synthesized by acylation reaction of 4 with acyl chloride.The structures were characterized by1H NMR，FT-IR，ESI-MS and elemental analysis.

Keywords:1-(4-aminophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine; derivative; synthesis

作者简介:闫启东(1979－)，男，汉族，湖北襄阳人，副教授，主要从事药物合成与分析的研究。Tel.0576-88663356

基金项目:浙江省科技计划高技能人才培养项目(2013R30051)

收稿日期:2014-08-14;

修订日期:2015-04-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0518 *

文献标识码:A

中图分类号:O626.4; O623.732