注射用奥扎格雷钠生产工艺研究

王翔宇++闫石

摘要：目的：通过对奥扎格雷钠生产工艺的详细研究及摸索，根据优化后的生产工艺制备样品，并保证其质量与参比制剂一致，稳定性好，质量检测合格，可以确保患者用药安全。方法：本研究通过对溶液pH值、溶液温度、溶液浓度、是否充氮、冻干曲线等实验条件进行摸索和筛选，最终确定了合适的试验参数及制备工艺。结果：按该方法制备的注射用奥扎格雷钠产品质量与参比制剂一致，完全符合质量标准。结论：该生产工艺合理可行，可用于生产。

关键词：奥扎格雷钠 工艺研究 处方筛选 参比制剂

中图分类号：R927.2 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）02（b）-0000-00

随着社会老龄化趋势的升高，心脑血管疾病已成为影响人类健康的重要疾病之一，奥扎格雷钠临床治疗对此类疾病具有一定疗效，其化学名称为反式-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸钠，是日本小野药品工业株式会社上市的首个血栓素合成酶抑制剂。本研究主要介绍其生产工艺研究。

1. 材料与仪器

奥扎格雷钠、山梨醇、甘露醇、注射用水，均为药用级，对奥扎格雷钠原料

有关物质进行内控（单一杂质小于0.05%），仪器为小型冻干机，高效液相色谱仪。

2.工艺研究

2.1 处方确定

参照参比制剂处方，可知处方中主药为80mg，通过高效液相色谱法测定辅料含量，结果山梨醇32mg、甘露醇0.32g，确定本品处方与参比制剂一致。

2.2配液温度筛选

温度是影响水解主要因素之一，因此生产过程中控制溶液温度是可抑制水解，考察溶液配制后在5℃、10℃、20℃、25℃、30℃及40℃条件下杂质变化情况，结果各条件杂质及含量无明显变化，确定配液温度不高于30℃。

2.3 溶液浓度考察

对溶液浓度进行考察，溶液浓度为导致药品水解的关键因素之一，拟配制溶液浓度为20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml， 30℃放置下放置24小时，考察有关物质及含量变化情况，结果40mg/ml溶液稳定性最好。

2.4 活性炭用量筛选

取注射用水适量，向其中加入处方量原辅料，溶液分成四份（Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ），一份（Ⅰ）未脱炭，另三份（Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）分别加入0.1%、0.2%、0.5%活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭，确定活性炭用量为0.1%。

2.5 pH值筛选

向注射用水中加入原辅料，搅拌溶解后，溶液分成6份，用1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10，考察不同pH值条件下有关物质总量，同时将溶液放置24小时，考察溶液在放置过程pH值变化情况，结果确定溶液pH值为8.5～9.5。

2.6 冻干参数筛选

通过筛选确定冻干参数如下：制品温度降至-45℃以下，保持3小时；冷凝器降温到-40℃以下，开始抽真空，设定板温-10℃，升华10小时。当制品水印完全消失，冷凝器温度明显降低，产品进入二次干燥；制品温度达到35℃，保持3小时。

2.7是否充氮气考察

考察配制及放置过程中通氮气对杂质情况是否有影响，制备溶液后于40℃条件下考察杂质变化情况，结论：从充氮气与未充氮气溶液下放置3小时有关物质检查结果可知样品有关物质无明显区别，表明溶液在配制及放置过程中不必充氮气保护。

2.8 制备过程及检验

配液：根据处方量的甘露醇计算需加入20%甘露醇注射液的体积，量取后备用，取处方量的山梨醇加少量的注射用水搅拌溶解。向甘露醇溶液中加入配制量20%的注射用水及山梨醇溶液搅拌均匀；再加入的奥扎格雷，搅拌，加入氢氧化钠溶液调至药液澄清后，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH为8.6-9.0。加入0.1%的药用炭，搅拌15分钟，过滤脱炭（囊式滤器），中间体检验。药液进行除菌过滤（0.22um囊式滤器），将检查合格的药液传至灌装间。

洗瓶：西林瓶洗涤按《洗瓶岗位的操作规程》进行洗瓶操作，通过隧道杀菌干燥机杀菌除热原后传至灌装间；灭菌后的西林瓶在百级下存放，在6小时内使用。

胶塞：使用免洗塞。

灌装：将药液按中间体含量灌装，分装入洗瓶传来的西林瓶中、半压塞，入箱。

冻干： 按照确定冻干参数冷冻干燥，全压塞，药品出箱。

轧盖：按《轧盖岗位的操作规程》进行操作，用三指法检查轧盖应无松动现象，无不良。

按照上述制备过程制备三批中试样品，对三批中试样品进行性状、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质、含量等进行检查，有关物质方法检查如下：照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ D）测定。色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水 （40：60） 为流动相；检测波长为254nm。理论板数按奥扎格雷钠计算应不低于5000。取样品适量，用流动相制成每1ml含1mg的溶液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液适量制成每1ml含0.01mg的溶液作为对照溶液。取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高度为满标度的20%～30%。精密吸取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪中，记录色谱至主成分峰保留时间的5倍。按照上述色谱条件测定供试品及参比制剂有关物质，结果供试品及参比制剂杂质谱一致。

3.讨论

通过筛选确定处方，同时对溶液pH值、溶液温度、溶液浓度、是否充氮、以及冻干曲线等均进行了考察，确定了各参数，奥扎格雷钠在制备过程中容易萎缩，样品制剂通过试验条件摸索，调整了处方及冻干参数，避免制品萎缩，所制备样品产品质量不低于参比制剂，且稳定性好。

参考文献

[1]卢苇 邹意琼.注射用甲磺酸培氟沙星制备工艺.科技视界， 2013年第6期： 171-173.

[2]于国强，赵玉江，吴修红.注射用奥扎格雷钠（80mg）萎缩的影响因素研究. 科技致富向导，2014年第27期：52.

[3]沈晓霞.HPLC法测定注射用奥扎格雷钠的含量.中国药师，2007年第10卷第4期：348-350.