一家六口人抗凝血灭鼠药中毒临床特点分析

姜婷 王魏魏 李春雨 陈君 何其芳 张恒东 张劲松 白莹 朱宝立 陈彦

病例资料患者男性，39岁，因“发现牙龈出血1周余”于2015年5月5日收住我院急诊病房。患者发病1周余前在家中进食晚饭后出现牙龈少量出血，至我院口腔科就诊，查血常规未见明显异常，考虑“龈炎”可能，予洁牙及药物治疗(具体不详)。后患者出现牙龈持续性活动性出血，色鲜红，5月5日至我院急诊就诊，查血常规：白细胞计数(WBC) 11.29×109/L，中性粒细胞(N)0.776%，凝血功能示凝血酶原时间(PT)>120 s，部分凝血活酶活化时间(APTT)78.8 s，纤维蛋白原(Fib)1.94 g/L，遂予输注新鲜冰冻血浆，“维生素K、白眉蛇毒血凝酶<邦亭>、氨甲环酸<捷凝>”止血等治疗。患者既往体健，但家中妻子、父母、子女近期均出现不同部位的出血。患者子女因“血尿”在南京市儿童医院治疗，患者妻子因“反复左侧鼻腔出血3 d”于2015年5月1日收住我院耳鼻喉科，并将于近日手术治疗，患者父亲和母亲分别因 “尿频尿痛血尿3 d”、“血尿2 d”于2015年5月5日收住急诊观察室。见图1。

图1 发病及确诊流程图

患者家庭成员短期内集中出现黏膜出血症状，存在凝血功能明显异常，且无相关的疾病史，考虑中毒可能性大，将患者血液及尿液标本送至江苏省疾病预防控制中心(CDC)，结果检验出抗凝血灭鼠药大隆成分，因此鼠药中毒诊断明确，同时电话告知耳鼻喉科、南京市儿童医院该检验结果。住院期间予维生素K等对症治疗后，患者及其家属出血症状停止，复查凝血功能较前好转后出院，嘱患者每3 d复查凝血功能，必要时继续予维生素K1治疗。后期经公安机关介入，证实此案系邻居投毒所致。

讨论大隆，又名溴鼠隆、溴鼠灵，是羟基香豆素类化合物，属于长效超华法林类抗凝血灭鼠药，是目前抗凝血灭鼠药中应用广泛且毒性最大的一种。

大隆经消化道吸收，进入人体后可抑制维生素K1-2,3环氧化物降解酶活性，干扰肝脏利用维生素K，从而抑制维生素K1依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及凝血酶原的合成，使凝血时间延长[1]。此外，大隆的分解产物亚苄基丙酮能直接损伤毛细血管内皮，加重出血症状[2]。值得一提的是，大隆只干扰凝血因子的合成，对已合成的凝血因子并无影响，因此，大隆引起的出血症状一般发生在已合成的凝血因子耗竭后，而非中毒后即刻，常常导致毒物接触史被患者忽略或遗忘。

大隆中毒后常出现全身多部位的自发性出血，严重者可因大出血而休克，甚至死亡。实验室检查可见凝血时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，异常的血象及骨髓象亦可出现。然而，大隆中毒的本质是维生素K依赖性凝血因子缺乏，诊断时需与多种出血性疾病如血友病、血小板减少性紫癜、白血病、维生素K缺乏症、严重肝病等相鉴别，特异性较差，漏诊误诊率高。

基于大隆对人体的作用机制，补充维生素K1及凝血因子往往能够得到良好的治疗效果。但是由于大隆的高脂溶性和肝肠循环的存在，他的生物半衰期较长(56 d)[1]，所以维生素K1的疗程通常需达数月，停药过早，易导致病情反复发作。本例患者出院后，已嘱其继续定期复查，现凝血功能已恢复正常。

本例患者与家庭成员同时进食，但是出血症状的出现时间并不相同，老年人症状出现较晚。出血的部位亦不相同，患者的子女、父母为泌尿道出血，而患者及其妻子则分别为牙龈和鼻黏膜出血。大隆引起的出血症状及其时间早晚是否有规律可循？与服用者的年龄有无关联？笔者检索后发现，大隆中毒的文章较少，以基础研究和病例报道为主，关于抗凝血灭鼠药的文章相对较多。笔者搜集到11篇急诊报道抗凝血灭鼠药中毒病例的文献[3-13]，数据汇总如下：共报道中毒患者201例，其中男性100例，女性101例，年龄10～78岁，出现频率较高的症状为皮肤瘀斑(134例，占65.7%)，血尿(107例，占53.2%)，黏膜出血包括鼻腔、牙龈和口腔出血(其中牙龈出血55例，占27.4%，鼻腔出血44例，占21.9%，未具体指明35例，占17.4%)，消化道出血(45例，22.4%)，其他出血部位有关节、肌肉、阴道、胸腹腔和颅内。本组6例患者均出现了抗凝血灭鼠药中毒的高频症状，提示我们，皮肤黏膜、消化道和泌尿道出血、尤其是多部位自发出血的患者，经过常规排查仍原因不明者，应想到鼠药中毒的可能，减少漏诊误诊。至于上面提到的发病时间及年龄相关性，未检索到相关文献，仍有待进一步研究。

本文报道的鼠药中毒患者，一家六人短时间内集体发病，详细地问诊，全面的诊断思维，加上快速地送检标本，才使患者得以及时地诊断和治疗。在临床工作中，大部分医师接触中毒患者的机会较少，对于出血原因待查的患者，往往会遗漏中毒的评估。因此，在临床上遇到PT、APTT延长，血小板正常或轻度异常，且无出血性疾病的既往史及家族史的出血患者，均需考虑抗凝血灭鼠药中毒的可能，应仔细询问病史，如为群体发病，则应将中毒放在重点排查的首位，必要时可用维生素K诊断性治疗，提高中毒诊断的及时性和准确率。

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