心源性猝死是怎样发生的——四环锁链

冯庚

心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指患者因心脏疾患而猝然死亡。貌似“健康”的人发生SCD的情况在临床上并不罕见，给患者及亲属留下了巨大的遗憾。SCD是怎样发生的？这个问题一直是急诊医学中最热门的研究课题之一。我国每年约有54.4万人因SCD死亡，居世界之首[1]。我国每天有1 490人死于SCD，是美国猝死人数的2倍。因此，深入开展对SCD的研究非常重要。

通常只有以下4种情况同时发生，才能发生猝死，这4种情况可以称其为“SCD的四环锁链”(图1)，是SCD发生的关键环节，现分述如下。

图1 猝死锁链——四连环

一、猝死锁链第一环：灾难“温床”

大多数SCD的突出特征是患者发生了致命性心律失常，而致命性心律失常则由心电活动异常引起，而心电异常不是凭空出现，存在发生的“土壤”——所有SCD患者的心脏结构或生理环境中都存在某些隐患。这些隐患有的是先天性，有的是后天生成，可以将其称为“不定时炸弹”或灾难的“温床”，它是SCD的直接或间接发源地。常见的隐患有：

(一)冠脉斑块

斑块是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的始作俑者。斑块破裂导致ACS发生时，突发的严重供血障碍打乱了心脏代谢平衡，严重影响心脏的电生理活动，触发恶性心律失常。这是SCD的最常见原因，占全部SCD的90%以上[1]。在ACS导致的猝死中，80%表现为快速心律失常(室速、室颤)，20%表现为缓慢心律失常(心动过缓及停搏)。此外川崎病合并的严重冠状动脉损害也可能导致SCD[2]。

(二)心肌梗死史

心肌梗死急性期的室性心律失常多存在于24～48 h内。5 d后，梗死瘫痕区的心肌细胞己大部分死亡，仅保留梗死边缘区或心内膜下层有部分心肌细胞存活，此区域的心肌细胞发生电生理重构，不应期延长、传导减缓或传导阻滞，可导致折返环形成，成为快速室性心律失常发生的电生理基础[3-4]。SCD患者中有心肌梗死病史的占75%。其主要原因是急性心肌梗死后的心脏重构[4]。重构是心脏为适应新情况所作出的结构上的调整，是人正常的生理功能。但心脏重构可能会出现事与愿违的结果，主要表现在：(1)缺血区域和正常心肌之间的复极差异以及复极的内在异质性增强，导致复极离散度增强；(2)心肌梗死后梗死区域交感神经纤维缺血、水肿、坏死，引起一过性去神经超敏状态。研究表明，在心脏去神经区域中观察到浦肯野纤维的突触后α肾上腺素能刺激超敏反应，促进了不应期离散，使心脏易颤性增加[5]；(3)心肌梗死区域交感神经纤维损伤坏死，去神经支配的心肌出现受体上调、对儿茶酚胺反应性升高等“去神经高敏”现象，导致去神经支配区域内心肌除极、复极速度改变，与神经支配正常区域之间形成电不平衡，为心律失常的发生供了折返基础；(4)心肌梗死后梗死心肌边缘离子通道发生电重构，L型钙通道密度增加、钾通道密度降低，细胞内钙超载增加了触发室速及室颤的可能。

上述改变为恶性心律失常的发生提供了物质基础。特别是既往发生过心搏骤停的患者，其1年内恶性心律失常的再次发生率> 30%[6]。

(三)心力衰竭

心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，是心血管疾病患者主要的死亡病因。研究表明，心力衰竭患者SCD的发病率为同年龄正常人群的9倍[7]。30%～50%的心力衰竭患者死于SCD[8]。且猝死的发生率与心功能呈负相关，即心功能越差，猝死的发生率越高。衡量心功能的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)是预测SCD的独立危险因子，LVEF越低，提示心功能越差，患者猝死的危险性就越大。通常把LVEF= 40%作为危险分度的临界值，LVEF=40%属于高危人群[9-10]。LVEF每下降5%，SCD或心搏骤停的危险增加21%[11-12]。

(四)心脏离子通道缺陷

心电活动是通过离子(钾、钠、钙等)进出心肌细胞完成的，离子通道结构异常可造成离子进出心肌细胞异常，进而心电活动异常，同样可以促发恶性心律失常。这类疾病也称为遗传性心律失常综合征，属于非器质性心脏病，仅占全部SCD患者的5%～12%[2]。患者的主要病变是主控心肌细胞肌浆网钙通道的雷诺定受体2(RyR2)基因突变(调控异常)，这是造成多种致死性心律失常及心力衰竭的重要原因之一[13-14]，主要表现为通道开放率增加、出现长时间亚电导状态及对钙离子激活敏感性增加，这些均可造成自律细胞发生迟后除极(DAD)，触发恶性心律失常而猝死[15-16]。此外，还有SCN5A等基因突变可导致Brugada综合征(钠通道异常)，KCNQ1、KCNH2、SCN5A基因突变可导致长QT综合征，KCNH2、KCNQ1基因突变可导致短QT综合征等。

这一组疾病有如下特点：(1)通常属于遗传性疾病，患者的某些基因发生了病理改变；(2)该类疾病属于原发性心电疾病，患者心脏结构正常，因此用常规普通检查手段(如心电图、超声及造影等)很难查到问题。病变出在患者心肌细胞的离子通道上(钾通道、钠通道及钙通道等)，用分子生物学手段(基因检查)方可能查到病变所在；(3)多数情况下患者无明显症状，甚至无任何不适感，故该类疾病不容易发现，如青壮年猝死综合征、婴儿猝死综合征等不易在生前发现；(4)一旦发病可能导致猝死，许多患者就是这样猝然离开了这个世界。

(五)严重电解质紊乱

钾、钠、钙离子都是心搏相关的电解质，如果这些电解质的分布和运动处在紊乱状态，势必给心电活动带来严重的影响，其中最重要的就是低血钾。临床上低钾血症十分常见，文献报道20%的住院患者存在低钾，服用噻嗪类利尿剂时，低钾血症患者又增加了 10%～40%。低血钾能引起多种心电异常，包括细胞膜电位极化不全、负值变小，Ikr通道的电流减弱，钠钾交换抑制，钠钙交换激活引起钙超载、迟后除极等。经复苏成功的心搏骤停生还者中，约50%存在低血钾[1]。同样，严重高血钾也可以促发心搏骤停，这种情况在肾功能衰竭患者中更为多见。

(六)先天冠状动脉异常

在发生SCD的儿童和青少年中，35%的患者存在冠状动脉异常。先天性异常的左冠状动脉起源于右前Valsava窦，穿行于主动脉和肺动脉之间，造成左冠状动脉起始部扭曲及受压，导致心肌缺血缺氧。剧烈运动时，由于心脏负荷增加，触发心肌组织酸中毒而致严重心律失常，最终导致SCD[17-18]。

二、猝死锁链第二环——触发“黑手”

“温床”仅仅是灾难发生的物质基础，但这还不足以造成猝死，很多存在灾难“温床”(如冠脉斑块)的人并没有发生猝死，有些心衰和离子通道缺陷的患者也能长期存活，电解质紊乱在临床上非常多见，多数患者也没有发生猝死。这是为什么？答案是明确的：猝死的发生还需要有诱发因素的协助，也就是诱因。正如一把子弹上了膛的手枪，不扣动扳机枪并不会响。而触发“黑手”就是那个扣动扳机的因素。这些因素有很大的不确定性，不固定性，不单一性，不规律性，其并不总是持续存在，而是在某些特殊时刻突然出现，因此很难预先对其采取有针对性的预防措施。北京大学人民医院的郭继鸿教授指出：“引发猝死的有些原因或诱因临时、一过性出现，现有的检测技术难以识别、难以捕捉、难以预测，尤其对原发性心电疾病患者，其心电异常多为隐蔽不露，平常很少有异常表现，而临时出现的诱因将使患者发生灾难性后果。如果这些诱因当时不出现，患者一生是否能躲过猝死这一劫难尚属谜团[1]。”

促发冠脉破裂的常见因素包括吸烟、运动、饱餐、寒冷、应激、自主神经紊乱(交感神经张力增加、儿茶酚胺浓度增加、迷走神经功能抑制等)、斑块相关因素(易损斑块、斑块负荷、炎症及动力学改变)等。如吸烟可以增加冠心病患者猝死的发生率，文献报道吸烟男性患者可能增加10倍，女性患者可能增加4.5倍[19]。此外，形成斑块的因素也不能忽视，毕竟先有斑块，然后才有斑块破裂。其中最重要的是心血管危险因素(吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、早发家族史及不运动)。

离子通道缺陷患者发生恶性心律失常的诱因尚不十分明确，主要是自主神经功能紊乱，文献报道88%的猝死与自主神经功能紊乱有关[20]。特别是高强度体力活动、精神极度紧张、肾上腺素水平极度升高时等，容易诱发致命性心律失常，运动型猝死就是这样发生的。此外低血钾、发热、饱餐、饮酒、悲伤、劳累等因素可能诱发恶性心律失常[21]。

总之，内环境不稳定(自主神经不稳定)、心脏基质异常(器质性心脏病及心力衰竭)、心电基质异常(电活动时的除极和复极异常)，这三项因素既是病因又是诱因，既可单独影响又可以相互作用，形成恶性心律失常的物质基础，在特定条件下容易诱发心搏骤停，进而导致SCD(图2)。

图2 心源性猝死的“黑三角”

三、猝死锁链第三环——殊死搏斗

心搏骤停是最严重的恶性心律失常，一旦发生，患者当即丧失了血液循环的动力，血液循环处于停止状态。此时患者最需要的就是急救人员实施的心肺复苏，包括基础心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation,CPR)和电击除颤。前者启动被动的血液循环，使患者的重要脏器得到供血，后者消除患者心脏的异位电活动，使窦房结重新控制心电活动，并主导心脏搏动。这一切要求在4 min内开始实施，大多数情况下4 min是大脑对完全缺氧的耐受极限。故复苏启动越晚，效果越差。

心肺复苏是急救志愿者和医务人员为患者生存而进行的最后一搏。其中高质量CPR的主要内容包括心脏按压必须持续，尽量减少停顿(CCF至少>60%)、按压频率100～120次/min、按压深度5～6 cm、按压放松时不要依靠在患者胸壁上，应让其充分复原、避免过度通气[22]。如果严格遵循指南规定的复苏技术程序，同时高质量操作，就能最大限度避免患者死亡。

四、猝死锁链第四环——生命失守

遗憾的是SCD是一项复杂艰巨的系统工程，成功率很低。文献报道，国外院内患者复苏生存率为10.9%～30.0%[23]。美国每年发生院外心搏骤停患者约16.6万人，该类患者出院生存率仅为6.4%[24]。我国院外心搏骤停患者的生存率不到1%[25]。大多数情况下心搏骤停是在医院外发病，专业急救人员无法在4 min内到达发病现场，而患者身边也很少有受过复苏培训的急救志愿者。在这种情况下，由于无法得到高质量CPR，结局就是生命失守，猝死发生，患者永远离开这个世界。

综上所述，SCD心源性猝死是建立在灾难温床的基础上，由触发因素导致患者突然发生心搏骤停，加之发病后患者没有得到及时的高质量复苏或复苏失败所致。因此铲除导致猝死的温床、避免、遏制及消除恶性心律失常的触发因素、以及心搏骤停发生后及时为患者实施高质量的心肺复苏，是预防猝死的三道重要防线。

1 郭继鸿. 中国心脏性猝死现状与防治[J]. 中国循环杂志，2013，28(5)：323-326.

2 白新凤，田杰. 加强对儿童心脏性猝死的认识与防范[J].临床儿科杂志，2010,28(7):614-623.

3 冯义柏，黎明，谢培益，等.心肌梗死后早期猝死的ICD一级预防[J].临床心血管病杂志，2015,31(11):1147-1149.

4 王蕴强.心源性猝死的危险因素和预警因子的探讨[J].中国医药科学， 2013，3(2)：36-55.

5 Simões MV，Barthel P，Matsunari I，et al. Presence of sympathetically denervated but viable myocardium and its clectrophysiologic correlates after early revascularised，acute myocardial infarction[J].Eur Heart J，2004，25(7):551-557.

6 杨亚芳.心脏性猝死的危险因素及预防[J].实用心脑肺血管病杂志，2014,22(3):117-118.

7 Sweeney MO.Sudden death in heart failure associated with reducedleft ventricular function: substrates,mechanisms,and evidence-based management,Part I[J].Pacing Clin Electrophysiol，2001，24(5)：871-888.

8 庞雅楠，陈恳，吴同果.心力衰竭心源性猝死的研究进展[J].医学综述，2011，17(8)：1151-1153.

9 Al Chekakie MO.Traditional heart failure medications and suddencardiac death prevention: a review [J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18(5)：412-426.

10 Dagres N，Hindricks G. Risk stratification after myocardial infarction: is left ventricular ejection fraction enough to prevent sudden cardiac death? [J].Eur Heart J，2013，34(26)：1964-1971.

11 Multicenter Post Infarction Research Group.Risk stratification and survival after myocanlial infarction[J].N Engl J Med，1983，309(6)：331-336.

12 Solomon S,Zelenkofske S,McMurray JJV,et al. Suddendeath in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction,heart failure,or both[J].N Engl J Med，2005，352(25)：2581-2588.

13 刘仁光，张英杰.Brugada综合征的临床特点和鉴别诊断[J].医师进修杂志，2003，26(2)：56-58.

14 Kushnir A，Marks AR. The ryanodine receptor in cardiac physiology and disease [J]. Adv Pharmacol，2010，59:1-30.

15 邢景军，段伟杰，王昊，等.RyR2相关心脏性猝死的研究进展[J].中国法医学杂志，2013，28(3)：226-229.

16 林琨. 兰尼碱受体2调节及其与心律失常的关系[J].心血管病学进展，2010，31(2)：168-171.

17 韩玲，陈丽.儿童心脏性猝死[J].临床心电学杂志，2015，24(1)：1-10.

18 Hua W,Zhang LF,Wu YF,et al. Incidence of sudden cardiac death in China: analysis of 4 regional populations[J]. J Am Coll Cardiol，2009，54(12):1110-1118.

19 董钰柱.院前抢救心脏骤停144例心肺复苏分析[J].临床医药实践，2007，16(4)：286-287.

20 王银阁. 睡眠中自主神经活动与心源性猝死[J].西部医学，2010，22(2)：357-358.

21 孟娟，雷娟，方昶，等.国人Brugada综合征的临床分析[D].广州：中山大学，2008.

22 Neumar RW，Shuster M，Callaway CW，et al. Part 1:Executive Summary:2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care[J].Circulation，2015，132(18 suppl 2)：315-367.

23 Nadkarni VM，Larkin GL，Peberdy MA，et al. First documentedrhythm and clinical outcome from in-hospital cardiac arrest amongchildren and adults[J].JAMA， 2006，295(1)：50-57.

24 Kumar S，Ewy GA. The hospital's role in improving survival of patients without-of-hospital cardiac arrest [J].Clin Cardiol，2012，35 (8)：462-466.

25 黄子通，杨正飞.心脏性猝死的预警与综合防治[J].实用医院临床杂志,2012，9(1)： 11-15.