HE4检测对卵巢癌手术结果的预测分析

HE4检测对卵巢癌手术结果的预测分析

惠慧1吴磊1,2杨新园2

(1.陕西省肿瘤医院妇瘤科, 陕西 西安 710061; 2.西安交通大学第一附属医院妇产科, 陕西 西安 710061)

【摘要】目的探讨人附睾蛋白4(HE4)在预测卵巢癌手术结果中的价值。方法收集77例卵巢癌患者术前血清标本，采用酶联免疫吸附测定法测定HE4的血清表达水平，分析其与术后肿瘤残存的关系。结果术前血清HE4值与肿瘤残存体积呈正相关(P<0.05), 而术前CA125检测值与肿瘤残存体积无统计学意义(P>0.05)。结论术前HE4值可以预测卵巢癌的手术结果，且与手术残存体积呈正相关。

【关键词】卵巢癌; HE4; CA125; 肿瘤残存体积

【中图分类号】R 737.32【文献标志码】A

通讯作者：杨新园，E-mail:244566@mail.xjtu.edu.cn

收稿日期：( 2014-06-03； 编辑： 母存培)

Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patientsHUI Hui1,WU Lei1，2，YANG Xinyuan2

(1.ShanxiTumorHospital,Xi'an710061，China；

2.TheFirstHospitalofXi'anJiaotongUniversity,Xi'an710061,Shanxi,China)

Abstract【】ObjectivesThe aim of our study was to analyze the role of HE4 in predicting surgical and clinical outcome in primary ovarian cancer.Methods77 patients with primary EOC were enrolled. Patients were eligible if radical cytoreductive surgery was performed. Plasma samples were collected before. The concentrations of HE4 and CA125 was determined using ELISA.Te postoperative specimens removed based on the results of post-operative pathologic and imaging.ResultsHigher plasma HE4leve was correlated with poor surgery outcome in terms of macroscopically residual tumor mass (P<0.05).Plasma CA125 was not predictive factors for surgical outcome(P>0.05).Conclusion Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients.

【Key words】Ovarian cancer; HE4; CA125; Residual tumor mass

卵巢癌是女性的第八大恶性肿瘤，在妇科肿瘤中病死率最高，恶性程度高，易转移，Ⅰ期患者的5年生存率为80%～90%，而Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率则急剧下降至30%左右[1，2]。但由于没有典型的早期症状，Ⅰ期就诊的患者仅占25%[3]。Ⅲ、Ⅳ期治疗失败的主要原因是术后残留，如何预估肿瘤切除率成为了医生面临的一大难题。现阶段临床医生主要根据肿瘤大小、周围组织侵犯情况及个人经验预测手术的切除情况，而无客观的量化指标进行预估。肿瘤标志物检测是一种低成本、标准化和无创的技术，在肿瘤的筛查、诊断、指导治疗、判断预后等方面有着非常广泛的运用前景。然而目前只有癌抗原 125(CA125)被广泛应用于卵巢癌的临床诊断，但子宫内膜异位症、盆腔炎症等非肿瘤因素也会导致 CA125 升高,所以应用 CA125 诊断卵巢癌的特异性不高[4]。人附睾蛋白 4(HE4) 是一种新的肿瘤标志物，其在子宫内膜异位症、囊肿等良性肿瘤和正常组织中含量极低，但在卵巢癌中含量很高[1]。Schummer 等[5]发现卵巢癌组织中HE4 mRNA过表达，而癌旁和正常组织不表达为其作为卵巢癌特异性检测提供了理论基础。由于血清 HE4在卵巢癌诊断及治疗效果监测中的优势，一些指南及专家开始推荐血清 HE4作为卵巢癌诊断的生物学标志物[1]。而自HE4发现至今，针对HE4对于卵巢癌预测手术结果能力方面的研究尚少。本研究主要分析术前血清HE4值与肿瘤术后残存体积的关系，从而以此预测卵巢癌手术结果，为卵巢癌的术前评估及预后提供理论依据。

1资料和方法

1.1临床资料本组标本来源于 2012年1月～2013年12月西安交大第一附属医院及陕西省肿瘤医院收治的77例经术后病理确诊的初诊卵巢癌患者，年龄 30～71岁，中位年龄52岁。早期卵巢癌(FIGOⅡ期)24例，中、晚期卵巢癌(FIGO Ⅲ/Ⅳ期)53例; 其中卵巢浆液性腺癌38例, 卵巢子宫内膜样腺癌14例, 卵巢内胚窦癌7例, 卵巢透明细胞癌 6 例, 其他卵巢恶性肿物 12例。所有患者均由有经验的高级职称医师行最大程度肿瘤细胞减灭术，术后肿瘤残存体积根据手术记录所见，结合术后病检结果以及术后2周盆腔磁共振检查结果评价肿瘤残存体积。

1.2标本采集及处理所有研究对象(手术患者于术前未做过放化疗治疗)空腹使用抗凝管抽取肘静脉血3～5 ml留做血清样本。室温下静置30 min，2000 rpm/ min离心5min, 取上层血清分装于聚丙烯 EP 管内, -80℃储存备用。

1.3血清学检测用ELISA 法测量血清样本中HE4和CA125的浓度(HE4和CA125 Elisa 定量检测试剂盒均购自瑞典康乃格诊断产品公司)。具体方法为:将待测血清标本从-80℃冰箱取出,置4℃冰箱缓融。检测时室温保持在20～25℃,检测前将试剂和血清标本平衡至室温,并将试剂和标本充分混匀。血清HE4和CA125正常值分别为0～150 pmol/L和0～35kU/L。

1.4统计学方法数据用 SPSS 13.0 软件进行统计处理，术前血清HE4水平及术前CA125检测水平与肿瘤残存体积的关系用spearman相关分析，α=0.05为检验水准。

2结果

术前血清HE4水平与肿瘤残存体积呈正相关(P<0.05), 而术前CA125检测水平与肿瘤残存体积无统计学意义(P>0.05)。5种肿瘤体标志物含量比较，见表1。

表15组肿瘤标志物含量水平比较

Table 1The concentrations of HE4 and CA125 correction with residual tumor mass

肿瘤术后残留体积大小(cm)术前血清HE4(pmoL/L)术前血清CA125(KU/L)0245(112～529)356(90～1033)≤1341(189～699)632(411～807)1～2437(236～7510)745(260～1550)2～3648(314～786)753(300～1559)>3cm733.5(608～783)680(451～2121)

注：病检结果提示切缘残留而磁共振未提示者归于残留<1cm。

3讨论

众所周知，肿瘤是否残存是判断卵巢癌预后的重要指标之一，而关于肿瘤标志物预测卵巢癌残存的研究极少。作为卵巢癌新的诊断标志物HE4[6]已逐渐被大家所认知，但是否可以预测卵巢癌手术残存情况，进而预测生存率，值得进一步深入研究。

2003年，因发现大多数卵巢癌患者过表达HE4，Hellstrom[7]预言该蛋白将成为卵巢癌新的有效血清标志物。2009 年，美国食品与药物管理局(FDA)批准HE4作为监测上皮性卵巢癌复发或进展的血清肿瘤标志物[8]。Elisabetta Bandiera等[1]分别检测60例卵巢癌患者，60例子宫内膜异位症患者，60例卵巢囊肿患者，60例健康对照者的血清HE4、CA125、KLK6、OPN、SMRP的表达水平，结果发现，HE4的诊断价值最高，尤其是在卵巢癌和子宫内膜异位症的鉴别上明显优于其他各种检测指标。Havrilesky 等[9]也得到了类似结果。因此，单独检测HE4或联合检测CA125可以明显提高早期卵巢癌的诊断率和疾病监测的准确性。

作为一种基本无创的检测手段，HE4的特异性及敏感性均较高，可以显著提高早期卵巢癌的发现率，并降低该病的病死率。王丹丹等[10]研究发现，HE4的表达率与临床分期、组织分化程度、有无腹腔脏器转移和有无淋巴结转移等临床病理特征显著相关，意味着随着病情的进展，分化程度的降低以及脏器或者淋巴结转移的出现，HE4逐步增高，并呈正相关性，因此推测HE4可能与卵巢癌的进展、侵袭、转移以及预后等相关。通过连续检测8例卵巢癌患者血清HE4 和CA125的表达水平，王慜杰等[11]发现有5例患者HE4 比CA125的升高提前了 5～ 8 个月, 提示与 CA125相比，HE4可以更好更早地预测复发。刘倩等[12]随访了12例老年卵巢癌术后患者发现术后高HE4水平提示预后较差，且预测能力优于CA125。

我们通过对术前HE4表达水平及术后肿瘤残留情况的综合分析比较显示，术前HE4表达水平与术后肿瘤残留体积呈显著相关性。因此，HE4表达水平越高意味着完整切除的可能性越小，且残存体积往往越大。然而CA125则没有这种趋势。因此，HE4 可以作为一种预估手术结果的血清学标志物。但由于本研究中样本例数较少，且观察时间短，未对影响手术的其他因素进行进一步地综合分析，需进一步扩大样本量动态进行观察。此外，本研究仅对术前HE4水平和术后肿瘤残存的关系进行了研究，下一步还可以进一步监测术后、化疗后及复发、转移等情况下HE4水平的变化，探求HE4 能否作为预测复发、转移的指标。随着对HE4研究的日益增多及深入，HE4在肿瘤发生、发展过程中的作用将得到进一步阐释。

4结论

术前HE4值可以预测卵巢癌的手术结果，并与手术残存体积呈正相关，可以作为评价肿瘤手术切除率的客观指标。

【参考文献】

[1]Elisabetta Bandiera, Laura Zanotti, Aline SC,atet.Cancer antigen 125, human epididymis 4,kallikrein 6, osteopontin and soluble mesothelinrelated peptide immunocomplexed with immunoglobulin M in epithelial ovarian cancer diagnosis[J].Clin Chem Lab Med, 2013, 51(9): 1815-1824.

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[11] 王慜杰，齐军，王海，等．人附睾蛋白4与糖类抗原125联合检测在卵巢癌诊断中的应用价值[J].中华肿瘤杂志，2011， 33(7)：540-543.

[12] 刘倩，郭健．HE4和CA125监测老年卵巢癌转归的价值[J]．标记免疫分析与临床，2011，18(6)：374-379.