二甲双胍和格列吡嗪对新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌功能的影响

王菲菲 张玲 包玉倩

[摘要] 目的 研究二甲双胍与格列吡嗪单药治疗对胰岛素分泌功能的影响。 方法 筛选2007～2012年门诊新诊断2型糖尿病患者160例，分为二甲双胍组（81例）和格列吡嗪组（79例），分别采用二甲双胍和格列吡嗪单药治疗，分别观察两组治疗后血糖水平及胰岛素分泌指标的变化情况。 结果 两组用药后空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白均较基线时明显降低（P均<0.01）。二甲双胍组用药后HOMA-β%较基线时明显升高（P<0.01），而HOMA-IR和ΔPI均较基线时明显降低（P均<0.01）；精氨酸刺激后各时点PI值用药后均较基线时明显降低（P<0.01）。格列吡嗪组用药后HOMA-β%和ΔTI较基线时明显升高（P<0.01）。 结论 二甲双胍与格列吡嗪单药治疗均能较好控制2型糖尿病患者的血糖水平。二甲双胍不仅减轻机体胰岛素抵抗程度，而且增加基础胰岛素分泌功能，提高胰岛素质量。格列吡嗪可改善基础胰岛素分泌及早相胰岛素分泌功能。

[关键词] 二甲双胍；格列吡嗪；2型糖尿病；胰岛素分泌；胰岛素抵抗

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）34-0007-04

The effect of metformin and glipizide monotherapy on insulin secretion function in newly diagnosed type 2 diabetes

WANG Feifei1 ZHANG Ling1 BAO Yuqian2

1.Department of Endocrinology and Metabolism，Huzhou First Peoples Hospital， the Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College，Huzhou 313000，China；2.Department of Endorinology and Metabolism，Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth Peoples Hospital，Shanghai 200233，China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of metformin and glipizide monotherapy on insulin secretion. Methods One hundred and sixty newly diagnosed type 2 diabetic patients who came to the outpatient department from 2007 to 2012 were divided into two groups named metformin group（n=81） and glipizide group（n=79）， which were treated with metformin and glipizide respectively. The variation of blood glucose levels and insulin secretion indexes after treatment were observed. Results Compared with baseline， fasting plasma glucose， 2 h postprandial plasma glucose and glycated hemoglobin were all significantly decreased after treatment in both groups（all P<0.01）. After treatment with metformin， HOMA-β% was significantly increased compared with baseline（P<0.01）， whereas HOMA-IR and the incremental value of serum proinsulin （ΔPI） were significantly decreased（all P<0.01）. Proinsulin at different times after arginine stimulation were all significantly decreased compared with baseline（P<0.01）. After treatment with glipizide， HOMA-β% and ΔPI were significantly increased compared with baseline （P<0.01）. Conclusion Blood glucose level can be effectively controlled by both metformin and glipizide monotherapy. Metformin could not only reduce insulin resistance，but also improve basal insulin secretion and the quality of insulin at the same time. Glipizide could both improve basal insulin secretion and early-phase insulin secretion function.

[Key words] Metformin；Glipizide；Type 2 diabetes；Insulin secretion；Insulin resistence

目前，糖尿病已成为严重威胁人类健康的世界性难题[1]。随着我国经济的日益增长、城市化进程的加快，糖尿病患病率正逐年上升，且发病年龄呈现低龄化趋势，最新研究结果显示中国成人糖尿病患病率接近11.6%[2，3]。在不同类型的糖尿病中，2型糖尿病占90%以上，此类患者大多起病隐匿，因此，相当一部分患者在初次诊断为糖尿病时血糖已处于较高水平，单纯的饮食控制和运动治疗已不能使血糖达标，常须通过口服降糖药来控制血糖。本研究旨在评价临床上常用的二甲双胍和格列吡嗪单药治疗对新诊断2型糖尿病患者胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年6月～2012年12月期间至上海市第六人民医院门诊就诊的160例新诊断的2型糖尿病患者，年龄30～70岁，平均（51.0±10.5）岁，其中男85例，女75例。入选条件为新诊断而未经治疗的2型糖尿病患者，糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin， HbA1c）≥6.5%，体重指数（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2。排除明显的肝肾疾病、严重的心血管疾病及肿瘤等疾病，未使用影响胰岛素分泌和敏感性的药物。糖尿病诊断标准采用1999年世界卫生组织（WHO）标准[4]。所有受试者均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 依据精氨酸刺激试验将160例研究对象分为急性相胰岛素分泌功能（acute insulin response，AIR）正常组与AIR低下组。AIR分组以上海市糖尿病研究所对年龄匹配的52例正常糖耐量个体进行精氨酸刺激试验计算所得的ΔTI 值的下1/4位点（24.95 mU/L）作为判断胰岛素分泌功能低下的切点，ΔTI≥24.95 mU/L为AIR正常，ΔTI<24.95 mU/L为AIR低下。AIR正常组进入二甲双胍单药治疗组，AIR低下组进入格列吡嗪单药治疗组。最终，81例患者（男42例，女39例）进入二甲双胍单药治疗组（0.25 g/片，上海信谊药业有限公司，H31022081），79例患者（男44例，女35例）进入格列吡嗪单药治疗组（5 mg/片，上海信谊药业有限公司，H10930211），两种药物的起始剂量均为1片/次，3次/d，依据2007年版中国2型糖尿病防治指南调整用药，如随访期间HbA1c≥8%，患者即退出研究。

1.2.2 病例随访 每3个月随访1次，总观察期限为12个月。所有受试者治疗前均测定体重、腰围、血压、心率、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hour plasma glucose， 2hPG）、糖化血红蛋白、血脂等，并行精氨酸刺激试验。治疗后每3个月复查FPG、2hPG、HbA1c，治疗后6个月和12个月复查血脂谱、精氨酸刺激试验及胰岛素原（Proinsulin， PI）。在12个月的随访中2例失访，2例因HbA1c≥8%退出，7例资料不完整被剔除，最终149例患者（男79例，女70例，平均年龄52.2±9.5岁）资料完整者纳入分析，其中二甲双胍单药治疗组74例（男38例，女36例），格列吡嗪单药治疗组75例（男41例，女34例）。

1.2.3 精氨酸刺激试验 所有受试者过夜空腹10 h，清晨空腹取血后，30～60 s内静脉注射10%盐酸精氨酸溶液 50 mL，于注射后2、4、6 min及分别取血测定胰岛素和血糖[5]。

1.2.4 胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗的评价 应用稳态模型评估法（Homeostasis model assessment，HOMA）评价基础胰岛素分泌功能（HOMA-%β）[4]，应用精氨酸刺激试验的2、4、6 min的真胰岛素（True insulin，TI）均值与空腹真胰岛素的差值（ΔTI）和胰岛素原均值与空腹胰岛素原的差值（ΔPI）评价快速相胰岛素分泌功能。应用稳态模型评估法的胰岛素抵抗指数（Insulin resistance，HOMA-IR）评价受试者的胰岛素抵抗程度[6]，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5。

1.2.5 生化检查 血清真胰岛素（TI）和胰岛素原（PI）测定采用放射免疫法（美国Linco公司）。HbA1c采用高压液相离子交换层析法（Bio-Rad公司的VariantⅡ糖化血红蛋白分析仪）。血浆葡萄糖用葡萄糖氧化酶法测定，血清总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-c）及低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）均用酶法测定（日本日立公司Hitachi7600全自动生化仪）。

1.3 观察指标

分别观察两组与基线水平相比，治疗6个月和12个月时血糖和胰岛素分泌功能、胰岛素抵抗的变化情况。血糖水平用FPG、2hPG和HbA1c比较，胰岛素分泌功能采用ΔTI、ΔPI和HOMA-β%评价，胰岛素抵抗程度采用HOMA-IR评价。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验及方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖控制状况及血脂谱变化

无论是二甲双胍单药治疗组还是格列吡嗪单药治疗组治疗后6个月和12个月 FPG、2 hPG和HbA1c均较基线时明显降低（均P<0.01）。如以HbA1c<6.5%作为达标切点，在治疗后6个月和12个月时，二甲双胍组的HbA1c达标率为68.97%和70.03%，格列吡嗪治疗组的HbA1c达标率分别为76.09%和73.91%。此外，二甲双胍组用药后6个月血清LDL-c较基线时明显降低（P<0.01），用药后12个月TG及LDL-c均较基线时明显降低（P<0.01～0.05）。格列吡嗪组用药后6个月和12个月LDL-c均较基线明显降低（均P<0.01），见表1、2。

2.2 胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗

二甲双胍组用药后6个月和12个月ΔTI与基线相比无明显差异（P>0.05），而HOMA-β%均较基线时明显升高（P<0.01），HOMA-IR和ΔPI均较基线时明显降低（P<0.01）。精氨酸刺激后0、2、4、6 min各时点PI值在用药后12个月均较基线明显降低（P<0.01），见表3。格列吡嗪组的ΔPI、HOMA-IR及精氨酸刺激后各时点PI值在用药后6个月和12个月与基线相比均无明显差异（P均>0.05），而HOMA-β%均较基线明显升高（P均<0.01）。治疗6个月及12个月后，精氨酸刺激试验的ΔTI均较基线水平显著升高（P<0.01），见表4。

3 讨论

2型糖尿病的主要发病机制是胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，目前的降糖药物大多是通过促进β细胞分泌胰岛素或改善胰岛素抵抗来达到降血糖的目的。本研究结果显示二甲双胍和格列吡嗪单药治疗后，患者血糖均可得到良好控制，单用二甲双胍治疗可使2/3以上患者的HbA1c持续达标，格列吡嗪单药治疗达标率可达3/4。由于二甲双胍与格列吡嗪降血糖的机制不尽相同，考虑到格列吡嗪为胰岛素促泌剂，在最初分组时我们将AIR低下的患者纳入格列吡嗪组，AIR正常组纳入二甲双组，故两组之间并没有可比性，本研究分别评估了二甲双胍及格列吡嗪单药治疗对血糖血脂水平、胰岛素分泌功能的影响。

越来越多的循证医学证据显示二甲双胍具有诸多益处，不仅可以降低血糖，改善胰岛素抵抗，还具有减少心血管事件及肿瘤发生风险等远期作用[7-9]，是治疗2型糖尿病的一线药物。二甲双胍的主要作用机制是通过抑制肝脏糖异生、减少肝糖输出，增强胰岛素介导的外围组织对葡萄糖的摄取、转运和利用，促进胰岛素与其受体结合等环节改善机体的葡萄糖代谢，降低胰岛素抵抗程度。此外，研究发现二甲双胍也可能通过改善脂代谢紊乱，降低血清游离脂肪酸（Free fatty acid，FFA）水平，增加胰岛素敏感性[10]。

HOMA-β%是评价胰岛素分泌的经典方法，其主要反应基础胰岛素分泌。精氨酸刺激试验可评估快速相胰岛素分泌，以往研究显示精氨酸刺激试验的结果与金标准高葡萄糖糖钳夹的第一相胰岛素分泌明显相关，因而可作为评价快速相胰岛素分泌的简易指标[11，12]。因此，本研究分别采用HOMA-β%和精氨酸刺激试验评估患者的基础胰岛素分泌和第一相胰岛素分泌功能。结果可看到二甲双胍单药治疗后患者的基础胰岛素分泌功能得到改善，ΔPI和精氨酸刺激后各时点PI值较基线时明显降低，即胰岛素原分泌减少。国内亦有研究报道二甲双胍治疗后PI水平和PI/TI比值明显下降[13]。PI成熟障碍和分泌增加是胰岛细胞分泌功能缺陷的重要表现，PI的生物活性显著低于TI，PI释放增加使胰岛素生理作用明显减弱[14]。二甲双胍治疗后，PI分泌减少，改善了TI与PI的相对比例，提高了胰岛素质量。二甲双胍本身并没用促进胰岛素分泌的功能，因此推测胰岛细胞分泌功能的改善可能是因为机体糖脂代谢紊乱得到纠正，高血糖毒性和脂毒性减轻，β细胞功能得以部分恢复的缘故。此外，二甲双胍单药治疗后胰岛素抵抗程度得到明显改善，HOMA-IR在治疗后6个月和12个月分别较基线时降低了31.2%和31.5%。

本研究尚见到二甲双胍单药治疗后TG与LDL-c较基线时明显降低。治疗后血脂谱的改善与患者在用药后饮食习惯及生活方式改变、糖代谢改善等均有一定关系。也有研究发现二甲双胍本身具有改善患者脂代谢的药理作用，可降低TG和LDL-c，降低FFA，升高HDL[10，15]。

格列吡嗪是短效磺酰脲类降糖药，通过与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。格列吡嗪促进胰岛素分泌的作用是持续性的，相对其他中长效磺酰脲类促泌剂，还具有一定的改善早相胰岛素分泌的作用，即对第一相和第二相胰岛素分泌均有促进作用[16]。我们的研究结果显示格列吡嗪治疗后基础胰岛素分泌功能明显改善，精氨酸刺激试验后ΔTI亦升高，说明格列吡嗪一定程度上可改善早相胰岛素分泌。

格列吡嗪单药治疗后LDL-c较基线时有一定程度的改善。目前对格列吡嗪的研究还未有其本身可降低血脂的报道，因此推测LDL-c降低是胰岛素分泌增加，糖代谢紊乱得到改善后的有益效应。

综上所述，二甲双胍与格列吡嗪单药治疗均能较好的控制2型糖尿病患者的血糖水平，并可在一定程度上改善脂代谢紊乱。两种药物的作用机制不同，格列吡嗪则主要以增加基础胰岛素分泌功能为主，同时可在一定程度上改善胰岛素早相分泌；而二甲双胍则可减轻机体胰岛素抵抗程度，减少胰岛素原的分泌，提高胰岛素分泌质量，改善胰岛素分泌功能。二甲双胍作为一种传统的糖尿病药物，在脂代谢、改善胰岛素分泌质量等方面显现出良好的作用。

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（收稿日期：2015-06-02）