GnRH—a联合孕三烯酮在重度子宫内膜异位症术后的应用价值

曾庆华

[摘要] 目的 探讨GnRH-a联合孕三烯酮对预防重度子宫内膜异位症患者术后复发的效果。 方法 选择我院2012年1月～2014年1月52例子宫内膜异位症患者，分为试验组与对照组。其中试验组给予GnRH-a联合孕三烯酮治疗，对照组给予GnRH-a治疗，观察两组患者的复发率、妊娠情况、副反应。 结果 （1）试验组术后2年累计复发率为20.8%，对照组术后2年累计复发率为20.0%，术后2年累计复发率比较差异无统计学意义（χ2=0.01，P=0.94）。（2）试验组术后2年累计妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）；对照组术后2年累计妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16），两组相比妊娠率差异无统计学意义（χ2=0.15，P=0.70）。（3）试验组共7例出现副反应，发生率29.2%；对照组共6例出现副反应，发生率24.0%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.17，P=0.68）。 结论 GnRH-a联合孕三烯酮对防止重度子宫内膜异位症术后复发有较好的作用，可提高妊娠率，降低患者的治疗费用。

[关键词] 子宫内膜异位症；GnRH-a；孕三烯酮；复发

[中图分类号] R713 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）33-0100-03

子宫内膜异位症是一种女性常见妇科疾病，常会造成女性痛经、月经异常、不孕、性交疼痛等[1]。子宫内膜异位症的发病机制目前仍未阐述清楚，有多种假说，包括种植学说、化生内膜、良性转移、医源性的内膜移植、免疫防御功能缺陷、内分泌功能失调，此外还有研究认为遗传与体质的因素也会在本病的发生发展过程中起到重要作用[2-4]。随着近年来腹腔镜的广泛应用，手术治疗已经成为临床工作越来越多的选择，然而，手术治疗一方面只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶，对于镜下方可见的微小病灶、不典型病灶、位置特殊不能彻底清除的病灶，术后易因激素的影响继续增殖而导致复发。另一方面，部分患者有生育需求，行保守性治疗后更易复发[5]。研究证明，即使完全切除子宫同样不能完全防止复发[6，7]，因此手术治疗联合药物治疗成为目前子宫内膜异位症临床治疗的首选方案。为了选择更适宜的临床药物治疗方案，本研究应用GnRH-a联合孕三烯酮治疗重度子宫内膜异位症，取得较好的治疗效果及经济效益，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择我院2012年1月～2014年1月经腹腔镜、术后病理学检查确诊并根据1985年美国生育学会修订的子宫内膜异位症分期标准[7]分期为Ⅲ期或Ⅳ期的子宫内膜异位症患者52例。依据患者的就诊顺序采用随机数字表法将患者分为试验组与对照组，每组各26例。两组患者基本资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗开始前取得患者知情同意，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

避开经期，所有患者均根据腹腔镜结果采取手术治疗方案，对卵巢、骶韧带、腹膜、子宫表面的病灶尽量切除去除，微小病灶采用双极烧灼消除病灶，卵巢子宫内膜异位囊肿患者分离粘连后进行卵巢囊肿剥除术。合并不孕症患者美兰输卵管通畅试验。

1.2.1 对照组 患者于术后第1次月经3 d内给予GnRH-a皮下注射3.75 mg（抑那通，3.75 mg/瓶，国药准字：J20140007，日本武田药品工业株式会社生产）开始治疗，以后每4周注射一次，持续治疗6个月。

1.2.2 试验组 患者于术后第1次月经3 d内给予GnRH-a皮下注射3.75 mg（抑那通）开始治疗，每4周注射一次，持续3个月以后口服孕三烯酮（孕三烯酮胶囊，2.5 mg/粒，国药准字：H19980020，北京紫竹药业有限公司生产），每次2.5 mg，2次/周，持续口服3个月。

1.3 观察指标

由本院专人负责通过电话随访截止至2015年1月或随访满2年，统计以下资料：①内膜异位症复发诊断标准参考文献[8]制定，计算2年复发率。②妊娠情况。③不良反应（雌激素反向添加、肝功能异常、骨密度异常、异常子宫出血等）。

1.4 统计学处理

采用SAS 9.0统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料情况

试验组患者失访2例，余24例患者，年龄（30.5±4.7）岁，有生育要求14例，合并不孕症患者6例；对照组失访1例，余25例患者，年龄（31.1±5.2）岁，有生育要求16例，合并不孕症患者5例。

2.2 术后2年复发率比较

试验组术后2年累计复发率为20.8%，对照组术后2年累计复发率为20.0%。术后2年累计复发率比较差异无统计学意义（χ2=0.01，P=0.94）。见表1。

2.3 两组妊娠情况比较

试验组术后2年累计妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）。对照组术后2年累计妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16）。两组妊娠率比较差异无统计学意义（χ2=0.15，P=0.70）。

2.4 两组不良反应比较

两组均有部分患者发生不同程度的不良反应，均于停药后停止。其中，试验组雌激素反向添加发生、肝功能异常、骨密度异常、异常子宫出血等共7例，发生率29.2%；对照组共6例，发生率24.0%。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.17，P=0.68）。

3 讨论

GnRH-a是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，对垂体有双相作用，小剂量、脉冲性输入时，可激发垂体功能，促进LH释放，诱发排卵；大剂量长期输入GnRH-a时，GnRH-a将占据垂体大部分GnRH受体，随后内在化开始刺激FSH和LH分泌及性激素合成，因此在应用初期可出现FSH/LH峰（称为点火效应），引起雌激素水平的升高，5～10 d GnRH-a的持续使用使GnRH受体显著减少，导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，于是对GnRH-a或天然GnRH失去反应[9-11]。结果FSH和LH分泌迅速下降，作用类似“药物性卵巢切除术”，导致低促性腺激素血症、低雌激素血症，血清雌二醇（E2）浓度在治疗开始1个月降至绝经期水平并在继续治疗期间保持抑制状态，可使异位的子宫内膜萎缩，因此又被称作可逆性药物卵巢切除术[1，12，13]。孕三烯酮片是一种人工合成的三烯19去甲甾类化合物，具有激素和抗激素的复杂特性，即它具有较强的抗孕激素和抗雌激素活性，又有很弱的雌激素和雄激素作用。能抑制FSH和LH的作用，抑制卵巢分泌功能，可作用于子宫内膜和子宫内膜受体致使子宫内膜萎缩，可有效降低子宫内膜异位症的复发。

研究表明GnRH-a对子宫内膜异位症的复发预防作用优于孕三烯酮[14，15]，但是GnRH-a的价格更为昂贵，对于需要长期服用药物的患者而言存在较大的经济负担，部分患者由于经济因素往往中途放弃继续用药或间断服药，依从性较低，往往达不到治疗目的。孕三烯酮同样是子宫内膜异位症术后的常规辅助药物，费用较低，尽管作用不及GnRH-a，但是易被患者接受。

本次研究结果表明，GnRH-a联合孕三烯酮治疗重度子宫内膜异位症的效果与单用GnRH-a的效果相当，试验组术后2年累计复发率为20.8%，对照组术后2年累计复发率为20.0%，术后2年累计复发率比较差异无统计学意义，说明GnRH-a联合孕三烯酮治疗重度子宫内膜异位症可有效控制残余病灶，减少复发。此外，对于有生育要求的患者，促进排卵，提高妊娠率尤为重要。数据显示，试验组术后2年累计妊娠6例，妊娠率42.9%（6/14）；对照组术后2年累计妊娠8例，妊娠率50.0%（8/16），说明两组患者提高妊娠率的效果相近。以上数据表明，GnRH-a联合孕三烯酮的疗效与单用GnRH-a相近。

治疗过程中的不良反应往往会降低患者的治疗依从性，影响疗效，降低治疗效果。本研究观察了雌激素反向添加发生、肝功能异常、骨密度异常、异常子宫出血等主要的不良反应。结果显示试验组雌激素反向添加发生、肝功能异常、骨密度异常、异常子宫出血等共7例，发生率29.2%；对照组共6例，发生率24.0%。两组的不良反应发生率差异无统计学意义，说明GnRH-a联合孕三烯酮并不会额外增加患者的副反应发生。此外孕三烯酮还有可能导致痤疮、潮热、体重增加等，个别患者可能因此而拒绝服药，但本研究并未观察到这些副反应的发生，因此我们认为GnRH-a联合孕三烯酮是安全的。

综上所述，我们认为GnRH-a联合孕三烯酮对于防止重度子宫内膜异位症术后的复发有较好的作用，可提高妊娠率，其效果与单用GnRH-a相当。GnRH-a联合孕三烯酮可以降低患者的治疗费用，具有较好的治疗效果、经济效益、社会效益，可提高患者的治疗依从性，值得在基层医院推广。

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（收稿日期：2015-09-18）