寻找一个没有痛苦和焦虑的世界

徐强

痛觉对每个人都不陌生，找到缓解慢性疼痛的方法是很多人的希望。本文的主角——西安交通大学前沿科学技术研究院神经和疾病研究中心主任、特聘教授，加拿大皇家科学院院士卓敏教授的主要研究方向就包括：中枢学习记忆机制，痛觉传递的中枢可塑性及其突触分子机制，焦虑和其它精神病机制。他在探寻导致痛觉尤其是慢性疼痛的分子机制研究上做出了重要贡献。

1980年，卓敏以全县状元的优异成绩考入中国科技大学学习生物学和生物物理专业，硕士毕业后，他从中国科学院上海生理研究所的选拔考试中脱颖而出，进入这个由冯德培、张香桐、江振裕等一批教授领导的世界一流研究所攻读研究生，从此进入了痛觉研究领域。

海外深造 连战连胜

1988年到2015年间，卓敏赴海外深造、工作多年。这十几年他不仅一步一个脚印，在学习与研究中夯实自己的专业积累，还在每一个脚印处，用突出的研究成果为自己赢得了一个又一个奖杯。

1988年，卓敏以访问学生的身份加入美国艾奥瓦大学杰里·盖博哈特（Jerry Gebhart）实验室，并随即转入博士项目。盖博哈特是世界闻名的痛觉领域专家，曾任国际及美国痛觉协会主席，是业内的权威。卓敏在他的指导下借助药理学、电生理学以及行为学的手段发现了在脊髓神经痛觉传导中由脑干或前脑产生的下行易化（descending facilitation）的全新调控机制。这一机制与之前的下行抑制（descending inhibition）一起提供了脊髓伤害感觉信号的双向调节模型，其中下行抑制主要参与有害刺激的阈值上反应的调节，而下行易化则降低了细胞对伤害感觉刺激的阈值。因此，下行易化作用增强了动物在感知环境中危险信号的能力。这一机制涵盖了从皮肤痛到内脏痛等等不同的传导通路，是极为重要的发现。这项成果在当时并未受到广泛重视，但近十几年的研究表明，在慢性痛病人中下行易化有显著增加的迹象，通过抑制下行易化可以有效缓解慢性疼痛，卓敏当时的研究工作无疑为这一治疗手段提供了坚实的理论基础。

1992年，从美国艾奥瓦大学博士毕业后，卓敏加入美国科学院院士埃里克·坎德尔位于纽约哥伦比亚大学的实验室，从事大脑海马区可塑性研究。坎德尔于2000年凭借他在学习记忆领域的贡献获得诺贝尔生理或医学奖，是研究形成记忆的分子机制的先驱。卓敏在这里的研究中认识到，慢性痛可能会利用类似学习记忆的神经机制进行调节，他发现气体分子一氧化碳与一氧化氮作为协同逆向信号分子在海马长时程增强中的作用。之后他与同事胡音和博士合作发现这些信号分子的下游蛋白PKG和sGC并指出他们在影响中枢神经可塑性中的重要作用。这两项成果分别发表在1993和1994年的《科学》和《自然》杂志上，得到业内普遍认可。短短两年间就在世界顶级期刊上连发两篇文章，卓敏认为高效的工作来源于充足的准备工作：“做科研有时就像打仗，计谋、士兵、武器缺一不可，要做到速战速决；必要时可以打持久战，但不能每场都是持久战”

1995年，卓敏硕果累累的博士后研究工作结束，他在美国圣路易斯华盛顿大学顺利获得一份教职后却选择了去美国斯坦福大学钱永佑（Richard Tsien）实验室做为期一年的博士后工作。在这里他掌握了先进的全细胞膜片钳技术，并成为第一个在分离的海马神经组织中记录到树突电信号的科学家。他们的成果发表在神经科学的顶级期刊《神经元》上，并创造了投稿后七天就被基本接受的纪录。

厚积薄发 迈向辉煌

1996年起卓敏开始正式在华盛顿大学任教，并参与建立了华盛顿大学第一个痛觉研究中心。此时他打算将自己在痛觉和突触可塑性方面的知识结合起来探索脊髓背角（spinal cord dorsal horn）的相应变化。他领导的研究小组发现了脊髓背角中的沉默突触（silent synapse）以及其在慢性疼痛传导中的关键作用，这也为脊髓感觉传导系统中易化调节的G蛋白耦连通路提供了分子层面的解释。之后他的研究成果进一步指出AMPA受体（主要介导突触后电流）以及蛋白质PDZ的联系在传导痛觉中起到了决定作用，因此通过抑制他们的联系可以起到很好的疼痛缓解作用。这一系列工作均发表在世界顶级的《自然》、《自然·神经科学》等杂志上。

在华盛顿大学期间卓敏还与麻省理工学院的刘国松以及普林斯顿的钱卓教授合作完成了在美国备受关注的“聪明鼠”项目。通过在小鼠前脑神经元中增强NMDANR2B受体的表达可以提高海马中长时程增强（LTP）的水平，从而提高其学习记忆能力。这一成果被美国《纽约时报》、《华盛顿邮报》等主流媒体争相报道，一时间成为众人瞩目的焦点，能否用生物科技让人变得更聪明的问题也引起人们的思考。同时，卓敏教授开始探寻过度聪明是否是进化上的一个劣势，他发现NR2B受体的过量表达同时也会引起慢性疼痛的增强，这第一次揭示了前脑中的NMDA受体在持续性疼痛中扮演的角色。由于这一系列在痛觉研究方面的贡献，卓敏教授被辉瑞等多家跨国药企聘请为科学咨询委员会成员，进行科研合作并提供专业意见。由于在科研上的突出贡献，卓敏在华盛顿大学短短五年内由助理教授晋升为终身正教授，当时38岁。

2003年，卓敏教授被邀请加入加拿大多伦多大学担任终身教授，同时任EJLB基金会和加拿大国立研究院特聘教授及加拿大国家研究教授，由此开始了崭新的研究生涯。他将自己的研究重心放在大脑前扣带回（简称ACC，AnteriorCingulate Cortex）的突触可塑性上，这一区域被广泛认为在痛觉传导过程中起到了关键作用。他们首先发现了ACC区域能产生长时程增强（LTP）和长时程减弱（LTD）的双向可塑性，并阐述了相关分子机制，为慢性疼痛以及慢性疼痛相关的情绪紊乱提供了病理学证据，同样也为这类病症的治愈提供了潜在的药物靶点。在这之前，人们普遍倾向于在脊髓以及背根神经节（DRG）上寻找慢性疼痛的治疗靶点，而卓敏另辟蹊径，揭示出大脑中潜在的疼痛治疗靶点，这一成果为从事转化医学的科学家提供了新的研究思路。卓敏认为：“神经学家要敢于挑战现有的知识和既定概念，这样才能更深刻地了解脑的奥秘；创新能力是科研领导者的必备素质。”

卓敏教授及其研究小组还在ACC区域中损伤相关增强的分子机制模型研究中作出了贡献。他们发现在小鼠截肢模型中其大脑ACC区域中长时程减弱（LTD）的水平有明显降低甚至接近消失，于是他们提出这种去抑制的现象可能是导致幻肢痛（phantom pain）的分子机制。而在受伤相关疼痛的研究中，他们发现Ⅰ型腺苷酸环化酶（AC1，adenylyl cyclase subtype 1）在催化神经损伤后长时程增强（nerveinjury-related LTP）的过程中起到了关键作用。他们使用AC1基因敲除小鼠检验其对不同种类疼痛的反应，发现小鼠对急性疼痛反应正常，而对神经损伤以及其他药物介导的炎症几乎没有产生反应，这证明AC1可以作为治疗慢性疼痛的药物靶点。而与其他常规靶点相比AC1并不会影响与学习记忆相关的长时程增强（LTP）过程，具有更好的疾病针对性。于是，通过药物设计以及化学筛选的方法，卓敏教授团队发现了NB001作为AC1的抑制剂，这种药物的突出优点在于它只对AC1有强大的抑制功能而不会影响其他类型的腺苷酸环化酶，减少了可能存在的副作用。在动物实验中发现，NB001的确具有良好的镇痛效果，卓敏已经开始和企业合作推动NB001的临床试验。

几十年深耕于神经生物学领域研究，卓敏教授的科研成绩单令人注目。他在国际权威杂志《自然》、《科学》、《神经元》、《自然-神经学》、《神经科学杂志》上发表研究论文200余篇、综述24篇。论文被引用近1000余篇次，h因子是60。他主编了第一本分子疼痛的英文教科书，由高等教育出版社与世界最大科技出版社之一的德国斯普林格（Springer）出版社联合出版。他己拥有5项有关新药研制的国际及美国专利。2009年卓敏教授当选加拿大皇家科学院院士，这是科学家在加拿大所能获得的极高荣誉。

回国奉献 奋斗不止

2005年开始，卓敏把很大的精力投入到国内的研究和人才培养方面，科研、育人之外还以各种方式积极促进国际间的交流与合作，为发现那个没有疼痛和焦虑的世界汇聚更多的力量。

卓敏教授创办了第一份开源国际痛觉研究杂志《MolecularPain》及《Molecular Brain》，他也因此成为为数不多的参与创办科学核心期刊的华人科学家，还同时担任具有国际影响力的《神经化学》杂志的执行主编。除此之外，他还创办了Association for the Study of Neurons and Diseases（简称AND）的国际性科学组织，并定期举办年会共同探讨最新科研进展，促进了与会科学家之间展开卓有成效的合作，该会议迄今已举办超过十年，产生了广泛而深远的影响。他认为，国际合作一方面可以增强科学发现的可靠性，通过重复试验来反复验证结果；同时也能为一个新发现赋予更多的综合性，提供各种不同的证据从各个方面进行推理证明。国际合作过程中还可以最大限度地整合资源，发挥不同实验室各自的长处以达到优势互补的目的。在这样一个不同文化交融的环境中也能激发出更多创新的观点，更有利于推动科研的进一步发展。

国内研究方面，近几年卓敏教授的研究兴趣转向了疼痛和焦虑的相互联系方面并取得了重大突破，这方面工作很大一部分是他在西安交通大学创立的神经和疾病研究中心完成的。他发现在小鼠的疼痛和焦虑模型中其大脑的ACC区域均出现了前突触长时程增强（pre-LTP），这直接证明了二者的相关性。2015年最新发表的《神经元》杂志上刊登了相关研究文章。为什么从疼痛领域研究转向焦虑领域研究，卓敏说：“很久以来，大多数科学家都将疼痛理解为单纯的感觉，并且致力于从减轻生理反应上来缓解患者的疼痛，而忽略了疼痛在精神层面上影响的研究。数据表明越来越多患有慢性疼痛的患者经常感到焦虑并患上精神疾病。传统观念认为精神疾病，如抑郁症、阿兹海默症只是由遗传缺陷导致的，也就是说一个‘坏的基因是致病的唯一因素”。他认为，如果慢性痛引起了大脑中足够多的变化，那么人也有可能患上精神疾病。因此，人们需要从认知和精神健康角度去理解和治疗疼痛。

对后辈的培养也是卓敏科研工作的另一个重要内容。他在美国华盛顿大学和加拿大多伦多大学任教的十余年间，培养出魏峰（现任美国马里兰大学终身教授）、招明高（现任第四军医大学教授，药理学教研室主任、长江学者）、伍龙军（现任美国罗格期大学助理教授）、陈涛（现任西安交通大学教授）等一批优秀的神经科学家。

近几年，卓敏教授把主要精力放在积极参与到国内的科研建设上，他目前担任西安交通大学前沿科学技术研究员神经和疾病研究中心主任，取得了一系列令人瞩目的科研成果。自2005年起还担任中国国家自然科学基金委海外评审主持人。

科学无止境，在探索一个没有痛苦和焦虑的世界的路上，卓敏教授将再接再厉，做出更大贡献。