抗炎保肝药治疗药物性肝损伤的药物经济学评价

王爱华，唐红波，李心蕾，张 宁，冯 欣

首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院药剂科，北京100006

药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)临床常用的处理措施是给予抗炎保肝治疗［1］。在治疗DILI 取得疗效的同时可能导致患者治疗时间的延长和费用的增加。药物经济学(pharmacoeconomy，PE)是将经济学原理和方法具体运用在药物治疗领域，是对一系列用药方案进行选择、判断，从中找出最优方案的有效工具。我们检索文献，对疗效确切且在临床中常用的5 种口服抗炎保肝药物的疗效和不良反应进行药物经济学分析，以期为临床选择治疗方案、优化卫生资源和合理利用医疗经费提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 检索文献和咨询专家，并参考“国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录”(2009版)中肝病辅助治疗药物中保肝药品种，将疗效肯定且临床常用的5 种抗炎保肝药物纳入本研究，具体包括硫普罗宁肠溶片、甘草酸二铵肠溶胶囊、水飞蓟宾胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊和双环醇片。

1.2 文献检索 检索数据库包括Cochrane 图书馆、PubMed、OVID、中文期刊全文数据库(CNKI)、维普及万方数据库，年限为2001 年1 月-2014 年12 月。检索主题词或关键词，中文数据库检索药物性肝损伤、药物性肝损害、药物性肝病、药物性肝炎、肝损伤、肝损害、甘草酸二铵、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、硫普罗宁、天晴甘平、百赛诺、易善复、水林佳、凯西莱、不良反应等;英文数据库检索drug-induced liver injury、Diammonium glycyrrhizinate、Bicyclol、Polyene Phosphatidyl choline、Silibinin、Tiopronin;匹配度为模糊。

1.3 文献纳入及排除标准 纳入标准:(1)以上5 种药物治疗DILI 随机对照临床研究;(2)疗效判定标准［2］为:显效:临床症状消失，血清生化指标恢复正常;有效:临床症状消失(或改善)，血清生化指标较之前明显好转;无效:治疗后血清生化指标无明显变化或未达到上述显效或有效标准;(3)疗程为4 周。排除标准:(1)联合治疗方案;(2)不符合上述入选标准。

1.4 模型结构 药物经济学常用且较为成熟的决策分析模型包括决策树模型和马尔科夫模型。决策树模型是一种反映事件与决策事件变化而产生各种结果的动态模型。本研究纳入的文献均为急性DILI 模型，4周的疗程显示其时间跨度小，适合用决策树模型分析。

1.4.1 决策树模型:决策树模型由决策点所产生的可能结果(即决策分枝)组成，决策点为药物的治疗方案，决策分枝则为药物治疗结果及其概率。该研究模型的构建采用Tree Age pro2011 软件。本研究决策树模型图如图1 所示。

1.4.2 模型的特殊假设:为简化模型，使运算合理，本研究对决策树模型结构及模型的运行设置假设:同一组患者治疗无论获得显效、有效或无效，其不良反应发生率均相同。

图1 决策树模型图Fig 1 Decision tree model structure

1.4.3 模型参数:(1)率值参数:检索共计14 篇文献纳入本研究，其中用于疗效分析的共10 篇文献，纳入研究的病例数为772 例［3-12］;用于安全性分析的共4篇文献，纳入研究的病例数为2 600 例［13-16］。对文献中显效率、有效率、无效率、轻、中、重度不良反应等指标进行Meta 分析，获得率值参数。(2)效果参数:在药物经济学评价中，治疗效果指疾病治疗的终末状态，是患者经过治疗后达到痊愈或病情稳定情况。如行定量分析，则需对治疗结果加以赋值［17］。研究中的效果与疗效完全不同。本研究效果值综合考虑疗效与安全性数据对患者的影响，假设患者治疗前状态相同，将患者治疗后与治疗前的效果相比分为9 个等级，以显效且无中、重度不良反应为最高分，无效且有重度不良反应为最低分，咨询相关临床专家和药物经济学研究者共同研究编制5 分量表，得出9 个级别的治疗效果，得分越低表示效果越差。(3)成本参数:药物经济学原理规定，某一特定的治疗方案的成本包括直接成本(在医疗服务活动中直接发生的成本，包括直接医疗成本和直接非医疗成本)、间接成本(因疾病导致不能正常工作而损失的费用)和隐性成本(患者因疾病而遭受的痛苦、悲伤、精神创伤等引起的费用)，并以货币单位进行量化。目前国内外对隐性成本尚无统一的转换及计算方法。为避免造成数据偏差，本着经济学保守计算规则，在评价本研究中5 种治疗方案的药物经济学差异的方法中，仅计算抗炎保肝药的药品费用及不良反应处理费用等直接成本，而不考虑间接成本、隐性成本和直接非医疗成本。不良反应按照临床常用方法分为轻、中、重度三个级别，轻度不良反应无需治疗，无成本增加，中度不良反应需简单药物治疗，根据专家意见设定为20 元/人，重度不良反应需住院治疗，参照中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布的2013 年1 月-2013 年10 月份全国二级公立医院次均住院费用计算，设定为5 012. 5 元/人，即C成本=C药品+C不良反应。本研究时间较短，因此未实现对成本进行贴现处理(见表1)。

表1 模型参数Tab 1 Parameters used in the decision model

1.5 统计学处理 决策树模型的建立和分析采用TreeAge pro2011 软件。本研究采用成本- 效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)和增量成本-效果比(the incremental cost-effectiveness ratio，ICER)。CEA是药物经济学评价中的主要分析方法之一;ICER 则是成本-效果分析中最常用的分析指标，表示各种干预情况下获得单位效果值所需增加的费用。

2 结果

2.1 以效果为产出指标的CEA 分析 结果显示，5种用药方案对DILI 均效果显著，安全性较好。经济学分析显示，5 种治疗方案中，双环醇片组和硫普罗宁肠溶片组为优势策略，甘草酸二铵肠溶胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊和水飞蓟宾胶囊组为绝对劣势策略(见图2)。优势策略中，双环醇片组的效果值为4.51177，优于硫普罗宁肠溶片组(4.13500);双环醇片的成本-效果比(86.26721)均小于水飞蓟宾胶囊和多烯磷脂酰胆碱胶囊;与硫普罗宁肠溶片相比，双环醇片增量成本-效果比为244. 87723。水飞蓟宾胶囊效果最差(3.89580);硫普罗宁肠溶片的成本最低(296.95365)(见表2)。

图2 成本-效果边界图Fig 2 Cost-effectiveness efficiency frontier

表2 以效果为产出指标的成本-效果分析结果Tab 2 Cost-effectiveness analysis of 4 groups based on effect values

2.2 以显效率为产出指标的成本-效果分析 患者肝功能完全恢复正常，才能提高患者对原有疾病治疗方案的依从性，使原有疾病的治疗得以足量足疗程地完成，DILI 的疗效以显效率评估更具有临床意义。成本- 效果分析结果显示，双环醇组显效率最高(73.10%)，且成本-效果比最低(5.3245)，与硫普罗宁肠溶片相比，双环醇组增量成本效果比为4. 6132(见表3)。

表3 以显效率为产出指标的成本-效果分析结果Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 4 groups based on significant efficiency

2.3 灵敏度分析 率值参数来源于文献的Meta 分析结果，文献的纳入质量参差，显效率为影响率值参数的主要因素，因此本研究将每种治疗方案的显效率按“±10%”作为观察点，进行单向灵敏度分析;另考虑药品价格下降是必然趋势，因此假定药品价格下降10%，进行单向敏感度分析。结果显示，显效率和药品价格2 个参数对各治疗方案的成本效果排名没有影响。

3 讨论

DILI 分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是由药物的直接毒性作用所致，而多数DILI 为不可预测性，其发生机制可分为代谢特异质和过敏特异质两类。两种机制均与氧应激相关。为了保障患者能够足疗程足量完成原有疾病的治疗，临床通常应用抗炎保肝药物治疗DILI。目前常用的抗炎保肝药中，甘草酸类制剂可针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能［18-19］;双环醇对多种实验性肝损伤具有显著的抗炎保肝作用。其作用机制与抑制炎症因子的增加［20-21］、清除自由基、抗脂质过氧化、保护生物膜和线粒体功能等密切相关［22］;多烯磷脂酰胆碱减少肝脏氧应激和脂质过氧化，减轻肝细胞损伤，促进肝细胞再生，减轻肝细胞脂肪变性和肝细胞坏死［23］;水飞蓟宾能够稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，清除肝细胞内的活性氧自由基，从而提高肝脏的排毒能力［24］。硫普罗宁可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪和蛋白质代谢，并影响细胞的代谢过程，促进修复肝细胞［1］;如上抗炎保肝药物在临床应用过程中均显示有效的改善生化水平的疗效。

目前，药物经济学评价的研究设计包括前瞻性的观察研究、回顾性队列研究、混合研究和二次文献研究［25］。决策树是一种数学模型，能够有效地表达复杂决策问题，明确可以采取的行动方向及各种行动的结果，并以各种行动结果的概率和效用为依据，定量分析比较效果和成本的大小，进而做出行动决策。本研究采用决策树模型，模型参数来源于文献、网站和专家意见等。理论上分析，在药物经济学研究所采用的变量通常难以准确测量，而数据的不确定性可使分析结果产生偏倚。事实上，很多难以控制的因素对分析结果均有影响，那么利用敏感度分析即可帮助我们了解参与分析的数据发生变化时对结论的影响［26］。如果参与分析的数据改变局限在一定限度内，则它们并不影响分析的结论，即可认为目前的分析可信。本研究中考虑到纳入文献的质量参差，由此分析得出的率值参数中对结果影响最大的为显效率，因此我们采取的灵敏度分析方法为:将每种治疗方案的显效率按±10%作为观察点，进行单向灵敏度分析;同时分析现实中药品价格下降是必然趋势，所以本研究还需假定药品价格下降10%，进行单向灵敏度分析，结果显示，显效率和药品价格2 个参数对各治疗方案的成本效果排名没有影响。本研究结果显示，5 种用药方案对DILI 均有良好的治疗效果，肝功能恢复较快。从药物经济学角度分析，评价治疗方案时，要兼顾成本和效果两方面，应选择疗效好、费用合理、安全性佳的治疗方案。在以上5 种用药方案中，治疗效果以双环醇片组最高，优于甘草酸二铵胶囊、硫普罗宁肠溶片、多烯磷脂酰胆碱胶囊和水飞蓟宾胶囊;成本-效果比:硫普罗宁肠溶片最低，水飞蓟宾胶囊最高;与硫普罗宁肠溶片比，双环醇片的增量成本-效果比为244.87723。以显效率作为产出计算，双环醇组显效率高于其他各组，且成本-效果比最低，与硫普罗宁肠溶片比，双环醇片的增量成本-效果比为4.6132。灵敏度分析证实这一结果可靠。临床中急性DILI 患者肝功能如及时恢复，不仅可以减少患者由于肝功能损伤带来的病痛，还可使原发疾病治疗顺利进行，具有重要的临床与药物经济学意义。因此，对经济承受能力弱、治疗预期低的患者，硫普罗宁肠溶片可作为一种临床选择。双环醇具有成本效果优势，可有效、经济地治疗DILI。

由于各种条件的限制，本研究只关注4 周的成本效果，成本也只考虑直接成本。期待进一步研究中，不仅关注直接成本，也关注间接成本和隐性成本，且不仅单从医者、患者及医疗保险付费方面考虑药物经济学问题，更从人文及全社会的角度考虑药物经济学问题，期待开展更大规模、更长疗程的药物经济学研究来评价抗炎保肝药物治疗DILI 的治疗效果和经济分析。

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