年龄相关性脑小血管病1例NOTCH3基因变异分析

年龄相关性脑小血管病1例NOTCH3基因变异分析

王倩吴杰李君南善姬

(吉林大学第二医院神经内科，吉林长春130042)

关键词〔〕年龄相关性脑小血管病

中图分类号〔〕R74〔

通讯作者：南善姬(1975-)，女，主治医师，主要从事神经变性病、神经系统遗传病研究。

年龄相关性脑小血管病包括脑白质病变和腔隙性脑梗死，其中脑白质病变与认知损害、痴呆、步态不稳、跌倒相关，是致残的预测指标。病因方面，除了年龄和高血压，其他致病因素尚不清楚。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)在影像和组织病理学方面与年龄相关性脑小血管病非常相似，是由位于第19号染色体上的NOTCH3基因突变所致。NOTCH3基因可能在年龄相关性脑小血管病的发病机制中发挥作用。在临床工作中收集到的1例年龄相关性脑小血管病病例，检测了NOTCH3基因热点突变区，发现1个罕见同义突变和1个与脑白质病变发生和进展相关的单核苷酸多态性(SNP)，现报道如下。

1材料与方法

1.1临床资料患者，男，68岁，因间断头痛2个月，视物模糊3 d于2012年5月28日入院。表现为无明显诱因头痛，为后枕部及右侧颞部胀痛为主，症状每次持续1～2 h，每天发作频率不定，发作时不伴恶心、呕吐、畏光、结膜充血，口服去痛片或可自行缓解。病程中发现血压高，最高血压140/110 mmHg。饮酒史25年，平均3～5两/d，否认吸烟史。入院查体：血压140/90 mmHg。神经系统查体未见阳性体征。头部CT(2012.3.12)检查示左侧基底节、双侧放射冠、半卵圆中心区多发斑片状低密度影。头部磁共振成像(MRI)(2012.3.20)：双侧额叶、颞叶、枕叶、基底节、放射冠、半卵圆中心区均斑片状等T1长T2信号影，双侧侧脑室旁对称性长T1长T2信号影；Flair像上述病灶呈稍高信号。头部MR增强：病灶未见明显强化。头部SWI示颅内多发散在点状低信号影。入院后复查头部MRI：SWI皮层及皮层下点状低信号影较之前增多；DWI示右半卵圆中心点状高信号影，余改变同前。血尿常规、肝肾功能、心肌酶、离子、血糖、凝血常规、免疫常规大致正常。眼科检查：左眼视力1.0，右眼视力0.6；视觉诱发电位未见异常。血同型半胱氨酸：34 μmol/L。简易精神状态量表(MMSE)：30分。蒙特利尔认知评估(MoCA)：23分，记忆障碍为主。颈部及颅内血管彩超：双侧颈内动脉等回声斑块形成，余动脉血流频谱未见异常。头颈部CTA：双侧颈内动脉虹吸部管壁见钙化斑块形成。余动脉显影清晰，管腔未见明显狭窄。临床诊断：腔隙性脑梗死，脑白质病变，给予抗血小板聚集、改善循环、营养神经治疗，症状好转出院。

1.2基因检测经患者和家属知情同意后，采集抗凝血，提取基因组，根据文献提供引物序列对NOTCH3基因热点突变区(外显子2、3、4、5、6、8)进行PCR扩增，扩增产物送华大基因有限公司测序。测序结果与NOTCH3基因标准序列进行比对。

2结果

患者NOTCH3基因第3个外显子发生c.303C>T杂合突变(rs3815188)，第4外显子发生c.682A>G纯和突变(rs1043994)，属于基因多态性。见图1。

A、B：NOTCH3 第3外显子测序结果显示C杂合突变为T，发生c.303C>T杂合突变；C、D：NOTCH3 第4外显子测序结果显示A纯合突变为G，发生c.682A>G纯和突变。 图1　NOTCH3基因外显子3和外显子4正反双向测序结果

第一作者：王倩(1987-)，女，硕士，主要从事脑血管病研究。

3讨论

查阅相关文献，在脑组织中，NOTCH3通常在小血管的血管平滑肌细胞上表达。该基因的正常表达对保持血管的结构和功能十分重要。它的作用主要体现在影响脑血流阻力，从而对脑血流量的调节发挥作用。正常情况下，人脑存在自动调节机制，即在血压波动的情况下通过血管壁的舒张和收缩改变脑血流阻力，使脑血流量保持稳定充足。当NOTCH3表达异常，发生功能障碍时，小血管对高血压反应失常，脑组织发生低灌注。其中白质对缺血尤其敏感，少突胶质细胞死亡，髓鞘变性，影像学上出现多处白质病灶〔1〕。

本病例为中年男性，以头痛和视物模糊为主诉，无阳性体征，病程中发现血压高，头部MRI提示颅内多发散在点片状病灶，磁敏感提示皮层及皮层下多发微出血病灶，符合脑小血管病影像学特点。2011年，H Schmidt在Brain上发表的年龄相关的脑小血管病NOTCH3基因多态性研究中提到脑白质病变的发生和进展与NOTCH3基因多态性相关〔2〕。与脑白质病变的发生和进展明显相关的NOTCH3基因的SNP中，13949A>G(rs1043994)排在第一位。既往研究显示，CADASIL突变往往位于NOTCH3类似表皮生长因子重复区，分散在第3、第4外显子，以胞嘧啶碱基数量不稳定为特征。本病例存在的rs1043994和rs3815188即属于普通SNP。最近一些研究显示，某些同义突变能够通过改变基因的翻译效率影响NOTCH3在小血管壁上的表达，也可能是病理性的〔3〕。

4参考文献

1Donahue CP, Kosik KS. Distribution pattern of Notcp mutations suggests a gain-of-function mechanism for CADASIL〔J〕. Genomics,2004;83:59-65.

2Schmidt H,Zeginigg M,Wiltgen M,etal.Genetic variants of the NOTCH3 gene in the elderly and magnetic resonance imaging correlates of age-related cerebral small vessel disease〔J〕.Brain,2011;134:3384-97.

3Fouillade C,Chabriat H,Riant F,etal.Activating NOTCH3 mutation in a patient with small-vessel-disease of the brain〔J〕.Hum Mutat,2008;29:452-9.

〔2013-07-11修回〕

(编辑袁左鸣)