霉酚酸酯和环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的系统评价

霉酚酸酯和环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的系统评价

陈晓青苑克晶1王婉宁孙珉丹

(吉林大学白求恩第一医院肾病内科，吉林长春130012)

摘要〔〕目的探讨糖皮质激素分别联合霉酚酸酯(MMF)与环磷酰胺(CTX)诱导治疗狼疮性肾炎(LN)的疗效和安全性。方法搜索Cochrane 图书馆的临床对照试验中心资料库、OVID、Pubmed、中国期刊全文数据库、万方期刊全文数据库，查询自建库至2013年5月的相关文献，并同时手工检索论文中引用的参考文献，根据纳入及排除标准筛选糖皮质激素联合MMF与CTX诱导治疗LN的随机对照试验。根据Jadad评分方法评价纳入研究文献的质量。用RevMan5.1软件对提取资料进行Meta分析。结果共纳入16篇随机对照研究，共计1 057例病人，其中激素联合MMF 529例，激素联合CTX 528例。纳入文献的方法学质量偏低。疗效方面：MMF组总缓解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕、完全缓解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕较CTX组高。值得提出的是两组尿蛋白下降水平无明显差异，但MMF组尿红细胞下降比率较CTX组更明显〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。不良反应：感染与胃肠道不适症状两组无明显差异(P>0.05)，但白细胞下降〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕更严重。结论MMF的疗效及安全性优于CTX。

关键词〔〕霉酚酸酯;环磷酰胺;狼疮性肾炎；meta分析

中图分类号〔〕R593.24+2〔

通讯作者：孙珉丹(1967-)，女，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事IgA胃病发病机制及治疗研究。

1吉林省电力医院神经内科

第一作者：陈晓青(1987-)，女，在读硕士，主要从事常见胃脏病的诊治研究。

狼疮性肾炎(LN)是继发性肾损害的重要病因，不同的肾脏病理是决定LN患者预后的重要因素〔1〕。激素联合环磷酰胺(CTX)为治疗LN的经典方案。大量临床病例证实此方案能较好地控制系统性红斑狼疮(SLE)的活动性，但其生殖毒性、白细胞减少等副作用限制了其临床应用。霉酚酸酯(MMF)是近期的新型免疫抑制剂之一。主要是通过选择性地抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，阻断DNA和RNA的合成，进而达到免疫抑制作用。关于MMF治疗LN的疗效和安全性目前有大量的临床研究。本研究旨在分析MMF和CTX治疗LN的疗效和安全性，进一步为临床合理用药提供依据。

1资料和方法

1.1文献来源以“霉酚酸酯”、“吗替麦考酚酯”、“骁悉”、“环磷酰胺”、“狼疮性肾炎”、“狼疮肾炎”为关键词检索中国全文期刊数据库(CNKI)，万方期刊全文数据库中的不重复文献；以“mycophenolate mofeil”、“mycophenolic acid”、“MMF”、“cyclophosphamide”、“lupus nephritis”、“LN”为关键词检索Cochrane 图书馆的临床对照试验中心资料库、OVID、Pubmed中的不重复文献。限定自建库至2013年5月，并应用计算机或手工查阅纳入文献中的参考文献。文献检索语种限定为英语和汉语。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准(1)研究类型：前瞻性研究随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：以成年人为研究对象，性别、种族不限。纳入研究对象均符合美国风湿学会SLE标准，临床上有LN活动表现或经肾活检证实。纳入研究前3个月内未应用其他免疫抑制剂。(3)干预措施：以糖皮质激素联合MMF为诱导治疗措施，以糖皮质激素联合CTX为对照组。(4)随访时间超过6个月，结束时有明确的计量资料或计数资料。

1.2.2排除标准(1)以安慰剂、单纯糖皮质激素或其他免疫抑制剂为对照或者自身对照的研究。(2)含有儿童或未确诊为LN病人为研究对象。(3)联合应用其他免疫抑制剂。(4)未提供治疗时及随访结束时的有效率或不良反应发生率的原始数据。(5)重复发表的文献。

1.2.3质量评价按照国际常用的Jadad评分方法对纳入的试验进行质量评价〔2〕。其具体内容包括：随机方法、随机分配方案隐藏、盲法、盲法方案、退出与失访。每方面计1分，共5分。得分<3分为低质量文献，得分≥3分为较高质量文献。

1.3资料提取由2名评价员分别独立进行治疗评价和资料提取，然后相互核对，如有异议则通过探讨或向第3位研究者咨询后讨论解决。经过阅读标题和摘要初筛、阅读全文复筛，并对纳入文献进行提取前分类。文献提取的主要内容包括：研究的基本情况(包括作者、发表时间、病理类型、研究方法等)、样本量、受试者特征(包括年龄、性别比例、种族或地区等)，干预特征及疗效判定指标。并将提取资料绘制成表格。

1.4发表性偏倚分析应用RevMan5.1软件绘制漏斗图，通过观察漏斗图是否对称来评价发表偏倚。若散点分布左右对称，则提示纳入研究不存在发表偏倚。

1.5观察指标疗效指标包括：完全缓解率、部分缓解率、总有效率，尿蛋白和尿红细胞水平。安全性指标包括：治疗及随访期间发生感染、白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损害、闭经、糖代谢异常等。

1.6统计学方法总有效率包括完全缓解率与部分缓解率之和。采用RevMan5.1软件进行Meta分析。当纳入研究之间存在明显异质性(I>50%)时采用随机效应模型(REM)分析；反之，采用固定效应模型(FEM)。二分变量采用比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)表示疗效及安全性效应量。计量资料应用均数差(MD)及其95%CI表示。

2结果

2.1文献结果

摘要2.1.1文献检索情况通过阅读标题和，排除重复、内容不符、非临床对照研究及非治疗性文献后，排除含有非肾脏损害的SLE及儿童病例的研究，确定18篇随机对照试验符合标准，其中1篇〔3〕因研究样本过少给予排除，1篇〔4〕因试验组研究对象为CTX无效病例予以排除。2篇研究对象为临床表现为大量蛋白尿的难治性LN患者，纳入前3个月内未应用其他免疫抑制剂治疗且符合纳入标准，故予以纳入Meta分析。最终共16篇随机对照试验纳入Meta分析。研究包含1 103例，其中MMF组552例，CTX组551例，所有病例均采用MMF或CTX联合糖皮质激素治疗，均未联合其他免疫抑制剂。见表1。

2.1.2发表性偏倚分析 倒漏斗图散点分布左右大致对称，提示可能存在较小的发表偏倚。见图1。

2.2Meta分析结果

2.2.1疗效评价共11篇RCT文献〔5～7,11,14～20〕提供患者诱导治疗后总缓解率(CR+PR)，结果显示MMF组的总缓解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕(见图2)。8篇文献〔5,7,11,15,17～20〕提供患者的完全缓解率，分析显示MMF组完全缓解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕显著高于CTX组。但尿蛋白下降水平无显著差异(P=0.1)。5篇〔5,6,15,16,18〕RCT研究提供尿红细胞缓解率，分析显示尿红细胞缓解率MMF组整体优于CTX组〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。见表1，图2～4。

表1　纳入研究文献的基本情况及质量评价

CR：完全缓解率；PR：部分缓解率；CR+PR：总缓解率；uRBC：尿红细胞；uPRO：尿蛋白

图1　纳入研究倒漏斗图

图2　总缓解率森林图

2.2.2药物的副反应评价11篇〔5,6,9,11,13,14,16～20〕RCT研究提供感染(包括细菌感染、病毒感染或不典型病原体感染)发生的比率，7篇〔5,7,9,11,16～18〕RCT研究提供胃肠道不适症状(包括腹泻、呕吐和其他胃肠道不适)发生率，分析显示感染〔OR=0.93,95%CI(0.68～1.28)，P=0.66〕和胃肠道不适症状〔OR=0.85，95%CI(0.60～1.20)，P=0.34〕在两组间发生率无显著差异。

图3　完全缓解率森林图

图4　尿红细胞下降50%比率森林图

4篇文献〔5,6,14,20〕提供肝功能损伤发生比率，分析显示总比例提示CTX组病人肝功能损伤较重，但由于纳入病例数较少，且4篇文献95%CI均与无效线相交，故此结论尚待进一步证实。纳入文献中，9篇〔5,6,11,13,14,17～20〕研究提供白细胞下降发生率，分析结果显示治疗期间CTX组白细胞下降发生率较MMF更高

〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕。共6篇文献描述退出与失访病人，两组相比无统计学差异(P=0.25)，其中MMF组退出的主要原因为感染和腹泻，CTX组退出的主要原因为白细胞减低。两组死亡病例无显著区别(P=0.76)，死亡的主要原因为重症感染和活动的系统性红斑狼疮控制不佳。见表1；图5。

肝功能损伤

白细胞减低

感染

胃肠道反应

3讨论

从疗效方面来说，在联合糖皮质激素治疗的基础上，MMF和CTX治疗LN均能使尿蛋白显著下降，但两者尿蛋白下降水平无明显差异。服用MMF治疗LN的缓解率和完全缓解率显著高于CTX。此结论与既往发表的大多同类Meta分析结果类似。LN患者可伴有肉眼血尿或镜下血尿，本研究分析结果显示，MMF改善血尿疗效优于CTX。分析原因可能与CTX的膀胱毒性有关。综合本研究和已发表的相关研究表明，糖皮质激素联合MMF治疗LN的疗效优于或等于糖皮质激素联合CTX。但本研究以成年LN病人为研究对象，不能作为评估MMF治疗儿童LN疗效的依据。

在用药安全性方面，大量研究证实应用CTX治疗LN闭经发生率高于MMF。故本研究仅对感染(包括细菌感染、病毒感染和非典型病原体感染)、胃肠道不适症状(包括腹泻、呕吐和其他胃肠道不适)、肝功能损伤、白细胞下降和死亡率方面进行系统评价。分析结果显示在白细胞减低方面，MMF组安全性显著优于CTX组，感染、胃肠道不适症状和死亡率两组均无明显差异，肝功能损伤方面虽CTX组发生的例数更高，但其确切性仍需进一步证实。此结论与蔡晓懿等〔21〕的CTX组感染发生率更高的研究结果不同，可能与纳入中文文献的方法学质量偏低有关。综合本研究和此前多项研究发现MMF治疗LN的安全性优于CTX。

综上所述，虽然MMF价格较贵，但因其疗效及安全性优于CTX，且无明显的白细胞减低和生殖毒性副作用，所以在经济条件允许的情况下可首先考虑应用糖皮质激素联合MMF治疗LN。特别是对于白细胞低于或等于正常低值、血尿重的青春期或生育期的LN的病人，MMF是更佳的选择。本研究中纳入MMF和CTX诱导治疗LN的RCT研究，但纳入研究样本数量少，随访时间较短，需要长期随访的大样本随机对照临床研究进一步证实MMF远期疗效和安全性。

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21蔡晓懿,夏正坤,张莹,等.霉酚酸酯与环磷酰胺治疗重型狼疮肾炎的Meta分析〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2012;24:8160-6.

〔2013-12-13修回〕

(编辑袁左鸣)