介入栓塞术治疗脑动静脉畸形的疗效及影响因素

介入栓塞术治疗脑动静脉畸形的疗效及影响因素

黄戈冯正健李小辉易晓芳

(江门市中心医院神经外科，广东江门529000)

摘要〔〕目的探讨介入栓塞术治疗脑动静脉畸形(BAVM)的疗效及影响因素。方法2009年6月至2014年6月收治的临床及影像学资料完整的BAVM患者38例，分为单纯手术、栓塞治疗+手术治疗组，对照组21例，为脑外伤行内减压手术的患者。对比各组患者治疗前后临床及影像学资料，采用免疫组化和透射电子显微镜等方法观察患者病灶脑组织内血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子1、基质金属蛋白酶(MMP)、白细胞介素(IL)6和肿瘤坏死因子(TNF)的变化。结果38例BAVM患者治疗后造影，畸形血管团体积完全消失13例(34.21%)，病灶体积缩小80%～90% 15例(39.47%)，体积缩小70%～80% 8例(21.05%)，体积缩小60%～70% 2例(5.26%)。闭塞AVM合并动脉瘤3例(7.89%)。随访期间，患者症状明显改善24例(63.15%)，临床症状改善不明显8例(21.05%)，病情恶化有4例(10.53%)。经过介入栓塞治疗，与对照组和常规手术治疗相比，各细胞因子的表达量显著减少(P<0.05)；且与对照组相比，常规手术治疗也能减少各细胞因子的表达(P<0.05)。Logistic回归分析表明，介入栓塞治疗的疗效与细胞因子存在良好的相关性，尤其是与VEGF、IL-6和TNF存在较高的相关性，与碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子1、MMP的相关性较低。结论栓塞后行介入手术治疗能有效改善BAVM的致病过程，减少VEGF以及免疫相关的细胞因子表达，其临床变化与VEGF、IL-6和TNF的表达呈现明显相关性。

关键词〔〕脑动静脉畸形；介入栓塞术；细胞因子

中图分类号〔〕R743.4〔

基金项目：广东省医学科研基金(No.a2013755)

第一作者：黄戈(1976-)，男，硕士，副主任医师，主要从事脑血管手术及介入治疗研究。

脑动静脉畸形(BAVM)目前常用的治疗方式包括显微手术、 介入栓塞、 立体定向放射及上述几种治疗方式的综合应用〔1，2〕，主要目的是完全切除或闭塞畸形血管团，消灭或减少BAVM破裂出血的概率，减少局灶神经功能损害，恢复脑组织的正常血循环。近年来，血管内栓塞在BAVM患者的治疗中的应用越来越重要〔3～5〕。研究表明〔6〕，在手术切除BAVM之前先对BAVM中较大的供血动脉进行血管内栓塞、降低畸形血管团内压力，可减少术中的出血风险，并能降低患者的致残率和死亡率，也可避免单纯血管内栓塞后常见的误栓、粘管和断管、脑血管痉挛及术后颅内出血等并发症的发生〔7，8〕，所以栓塞后行介入手术成为目前最常用、疗效最好的治疗方法。本文拟探讨介入栓塞术治疗BAVM的疗效及影响因素。

1对象与方法

1.1对象选取2009年6月至2014年6月我院治疗的BAVM患者38例，按照治疗方式分为单纯手术(18例)、栓塞治疗+手术治疗组(20例)。两组患者手术后保留BAVM的标本周围有足够厚度(5～10 mm)的脑组织。同时，我院脑外伤行内减压手术切除的脑组织21例为对照组。

1.2术后处理和临床观察各手术组患者在术后严密观察，予以脱水、控制血压等治疗并常规复查CT，术后30 d常规复查DSA行全脑造影。分别测量治疗前后畸形血管团体积并进行比较。同时观察畸形血管构筑栓塞情况。随访观察手术效果、复发和并发症情况。

1.3脑组织样本分析和检测4%多聚甲醛溶液固定脑组织，常规石蜡切片后行免疫组化染色。同时，组织样本以4%戊二醛、多聚甲醛混和溶液固定，然后行电镜分析。另外，将采集的新鲜脑组织样本，以冰冷的PBS冲洗，滤纸吸干，并置于电子天平称重，配成10%脑组织匀浆，4℃ 4 000 r/min离心15 min，取上清液，采用ELISA法(试剂盒，美国Biolegend)在波长492 nm处检测血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子1、基质金属蛋白酶(MMP)-9、白细胞介素(IL)6和肿瘤坏死因子(TNF)α的表达情况。

1.4统计学处理采用SPSS13.0软件。服从正态分布的数据比较采用t检验，非正态分布的数据比较采用非参数检验，进行多因素Logistic回归分析。

2结果

2.1BAVM治疗后造影结果畸形血管团完全消失13例(34.21%)，病灶体积缩小80%～90%者15例(39.47%)，体积缩小70%～80%者8例(21.05%)，体积缩小60%～70%者2例(5.26%)。闭塞AVM合并动脉瘤3例(7.89%)。见图1。

2.2临床疗效随访4～12个月。随访期间患者症状明显改善24例，改善不明显8例，病情恶化4例。(1)癫痫：治疗前癫痫患者15例；随访期间，11例术后癫痫消失或好转，4例癫痫症状无明显改善，新发癫痫1例。(2)脑出血：治疗前，8例患者脑出血；随访期间，1例栓塞后2 w内发生脑出血，其余脑出血患者均未再发出血。(3)神经功能障碍：治疗前，神经功能障碍患者7例；随访期间，6例肢体肌力恢复，5例出现新的神经功能障碍。(4)头痛：治疗前头痛患者8例；随访期间，头痛的频率及次数均明显缓解，无新发头痛病例。

2.3介入栓塞治疗对脑组织细胞因子的影响介入栓塞治疗后，与对照组和单纯手术治疗相比，各细胞因子的表达量显著增加(P<0.05)，且对照组相比，常规手术治疗也能增加各细胞因子的表达(P<0.05)。见表1。

2.4细胞因子对手术疗效的影响Logistic回归分析表明，介入栓塞治疗的疗效与细胞因子存在良好的相关性，尤其与VEGF、IL-6和TNF-α存在较高的相关性，与碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子1、MMP-9的相关性较低。见表2。

表1　介入栓塞治疗对脑组织细胞因子的影响 ± s,pg/ml)

与介入栓塞+手术治疗组比较：1)P<0.05，与对照组比较：2)P<0.05

A：治疗前，病灶位于右侧额叶，Spetzler-Martin分级为4级；B：治疗后，右侧额叶病灶完全消失 图1　脑动静脉畸形患者治疗前后的DSA

变量βWaldχ2值OR(95%CI)P值VEGF0.52144.1894.011(1.755～3.661)<0.001IL-60.49854.9214.447(1.654～3.598)<0.001TNF-α0.54140.8754.299(1.782～4.011)<0.001MMP-90.32266.3872.101(1.242～3.072)<0.001碱性成纤维细胞生长因子0.35660.7452.300(1.410～3.457)<0.001转化生长因子10.30369.1021.998(1.204～2.989)<0.001

3讨论

BAVM是因先天局部脑血管发育异常形成的血管团，随患者年龄的增长而增大，出血危险性逐年升高。本研究结果表明，术前栓塞介入能使患者病灶体积缩小，并纠正异常血流动力学，多数患者临床症状明显改善，同时也显著减少了患者术后复发以及并发症的发生率。由此说明，栓塞后行介入手术是治疗BAVM的有效方法。

近年来文献表明〔9〕，血管内皮细胞(EC)及VEGF等在血管的发生、血管结构的维持以及增生和退变中起着极为重要的作用。研究还表明〔10〕，VEGF在BAVM组织中的表达明显升高，而且VEGF受体-2(Tie-2)及其配体Ang-2的表达也与BAVM存在密切的关系。有学者通过免疫组化染色发现，bFGF在BAVM组织中的表达也明显高于正常脑组织。经体外培养BAVM血管平滑肌细胞(VSMC)发现，bFGF作用于VSMC后使细胞增殖活性明显增加。同样有研究发现，在BAVM的EC中TGF表达较正常脑组织血管内皮细胞显著降低，表明在BAVM的发病过程中TGF出现了异常〔11〕。

另外，有文献表明〔12〕MMP-9与MMP抑制物比例失衡可能是引起BAVM发生的重要机制。通过免疫组化染色方法也发现在BAVM患者中MMP-9高表达于胞质中，在正常患者仅见微量表达或不表达，而MMP-9在BAVM标本中的表达较正常脑组织中显著升高〔13〕。这可能促进中性粒细胞的迁移，加重局部炎症反应〔14～17〕。

免疫系统可能在BAVM破裂出血方面起着重要的作用。在此过程中炎症细胞因子过度表达可能介导了过度的免疫反应。其中，尤其以TNF和IL-6等细胞因子发挥着重要作用，能增加BAVM自然病程中的出血危险〔18，19〕。本研究结果也与前述的研究结果一致，都说明VEGF以及免疫相关的细胞因子均参与了BAVM的整个致病过程。血管新生过程，是各种刺激性因子和抑制性因子相互作用的结果。除此之外，VEGF、IL-6和TNF-α在不同的治疗方法中存在显著变化，说明VEGF、IL-6和TNF-α在BAVM的整个致病过程发挥最显著的作用。

总之，本研究发现，栓塞后行介入手术治疗能有效改善BAVM的致病过程，减少VEGF以及免疫相关细胞因子的表达，其临床变化与各个因子的表达呈明显相关性，其中VEGF、IL-6和TNF可用于评价BAVM治疗后的临床评价，能为更有效地治疗脑动静脉畸形提供可靠的参考依据。

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〔2013-11-03修回〕

(编辑徐杰)