老年重症感染患者应用万古霉素的疗效及安全性

老年重症感染患者应用万古霉素的疗效及安全性

邓晰明樊俊红1汪华学赵飞邹琪

(蚌埠医学院第一附属医院重症医学科，安徽蚌埠233000)

摘要〔〕目的探析万古霉素治疗老年重症感染患者的临床疗效和安全性。方法观察34例老年重症感染患者应用万古霉素治疗后的临床有效率、细菌清除率、药物不良反应发生率、治疗前后的肝、肾功能指标。结果万古霉素治疗总有效率为85.3%，细菌清除率76.4%，不良反应发生率为5.9%，治疗前后肝、肾功能指标无显著变化(P>0.05)。结论万古霉素治疗敏感细菌引起的老年重症感染效果显著，相对安全，但治疗过程中应严格监测肝肾功能。

关键词〔〕万古霉素；重症感染；不良反应；肾毒性

中图分类号〔〕R45；R592〔

基金项目：安徽省“十二五”临床重点培育专科建设项目(No.01P44)

1蚌埠市第三人民医院

第一作者：邓晰明(1974-)，男，副主任医师，硕士，主要从事危重病医学研究。

老年人多合并多种内科基础疾病，身体功能下降，合并重症感染者容易并发其他器官功能衰退〔1〕，安全有效的抗感染治疗至关重要。目前，万古霉素是治疗肠球菌严重感染和耐甲氧西林金黄色葡萄萄球菌(MRSA)感染的首选药物〔2〕，但其不良反应明显，可能发生耳毒性和肾毒性。本研究旨在探讨万古霉素治疗老年重症感染患者的有效性及安全性。

1资料和方法

1.1一般资料2009年1月至2013年3月我院ICU老年重症感染患者34例,男21例，女13例，年龄66～81〔平均(72.4±4.8)〕岁；急性生理与慢性健康评分(APACHE)Ⅱ 12～31分，平均(20.41±5.01)分。入选标准：病原菌培养确定为革兰阳性(G+)球菌且对万古霉素敏感者。排除标准：已有严重肝、肾功能损害者；既往对万古霉素过敏或出现过明显毒副作用者。入选患者中慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)伴感染22例，重症肺炎6例，脑外伤后颅内感染3例，腹腔感染2例，导管相关性血流感染1例。

1.2治疗方法抗感染治疗：采用万古霉素(商品名稳可信，批号：H20074018，厂家：美国礼来公司)。应用万古霉素前即已存在肾功能指标轻度异常，或年龄>75岁者共18例，用药前均按照Cockeroft-Gault公式测算内生肌酐清除率(Ccr)，并根据Ccr值按照药品说明书确定给药剂量，每次剂量为0.35～0.8 g，平均(0.61±0.13)g，溶于5%葡萄糖注射液或生理盐水250 ml中，缓慢静脉滴注，持续超过1 h，每12 h用药1次。其余16例，每次1.0 g，每12 h用药1次。疗程10～14 d，平均(11.79±1.57)d。用药前后均检查患者的血、尿常规、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C和肝功能等指标，用药过程中每天监测患者尿量，不定期监测肾功能指标。除抗感染治疗外，均给予维持呼吸、循环功能，营养支持，预防应激性溃疡，维持内环境稳定等综合治疗，治疗过程中避免使用其他损害肾功能的药物。

1.3疗效观察按照患者症状、体征、细菌病原学检查、实验室检查等综合数据确定疗效，分为无效、进步、显效和痊愈〔3〕。无效：用药72 h后病情无明显进步或加重；进步：体温、症状、体征和细菌学检查好转；显效：病情明显好转，但症状、体征或实验室及病原学检查，尚有一项未完全恢复；痊愈：症状、体征、实验室和病原学检查均恢复正常。有效率是显效和痊愈百分比。细菌清除率采用痰培养法评价，细菌学疗效：清除为治疗结束时培养阴性；未清除为治疗结束时培养仍阳性；部分清除为2种以上致病菌中有1种被清除；替换为治疗结束时原致病菌消失，但培养出新的致病菌。

1.4不良反应观察用药过程中密切观察有无皮疹、听力下降、肾毒性等不良反应。尤其注意观察肾毒性，每天监测尿量，频繁复查肾功能。

1.5统计学处理采用SPSS17.0软件进行t检验。

2结果

2.1临床疗效经万古霉素治疗，无效2例，进步3例，显效19例，痊愈10例，总有效率为85.3%。其中1例死亡，系肺癌晚期合并阻塞性肺炎、冠心病、高血压和2型糖尿病，死于多器官衰竭。

2.2致病菌和细菌清除率治疗前标本均培养出G+球菌，其中痰标本28份，脑脊液标本3份，腹腔引流液标本2份，全血标本1份。共6种致病菌，MRSA 9例，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)4例，屎肠球菌7例，粪肠球菌10例，草绿色链球菌和人葡萄球菌各2例。治疗结束后26例细菌培养结果阴性，8例痰培养结果替换为G-细菌，细菌清除率为76.4%。

2.3安全性患者总不良反应率是5.9%(2例)，皮疹1例，给予抗过敏药物治疗后消退；肾毒性(当基础肌酐水平<265.2 μmol/L时，肌酐升高超过44.2 μmol/L)1例，发生于用药后第5天，无尿量减少、水肿等临床表现，立即根据Ccr调整剂量，并给予还原型谷胱甘肽等保护肾脏治疗后肾功能指标自行恢复。治疗前后总体肾功能指标无显著差异(P>0.05)，见表1。根据CCr调整剂量者，治疗前后肾功能指标、Ccr均无显著变化(P>0.05)，见表2。治疗前后肝功能均正常。未观察到粒细胞减少、血小板减少、腹泻、脱落性皮炎、听力损失等毒副作用。

表1　治疗前后肾功能比较

表2　根据CCr调整剂量者治疗前后肾功能比较 ± s)

3讨论

万古霉素属三环糖肽类抗生素，1958年获FDA批准应用于临床，用于治疗各种G+菌所致感染，特别适用于耐MRSA或耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)所致的严重感染，如败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、肺部感染、脓胸、腹膜炎、脑膜炎等。此外也可用于对青霉素类过敏患者的严重G+菌所致感染。目前研究认为，万古霉素杀菌机制主要有〔4〕：①抑制细菌细胞壁的合成，抑制细菌细胞壁黏肽链合成的第二步，与五肽末端氨基酸分子结合阻断转肽交叉连接，转糖作用发生障碍；②影响细菌细胞膜的通透性；③抑制细菌RNA的合成。三重杀菌机制同时作用，使细菌不易产生耐药，2011年全国细菌耐药监测显示：MRSA、MRCNS、链球菌属对万古霉素敏感性仍为99.3%～100%，肠球菌属敏感性为96%～97.1%〔5〕。国外文献推荐万古霉素为治疗MRSA感染的一线用药〔6～9〕。

然而，万古霉素的副作用，尤其是肾毒性、耳毒性，限制了其临床应用。目前认为，产生毒副作用的因素主要有两方面：一是由于制剂中的杂质引起〔10〕。随着生产工艺的优化，万古霉素制剂纯度不断提高，常规剂量(15 mg/kg，q12 h)给药时肾毒性、耳毒性等不良反应在临床用药中发生很少〔11〕。前瞻性研究已证明，由于万古霉素药物纯度的提高，肾毒性的发生率是很低的，平均发生率是5%，而且即使发生，病情也较轻。更有荟萃分析认为万古霉素的肾脏不良反应发生率仅为1.47%〔12〕。第二，万古霉素是水溶性大分子物质，主要以原形从肾小球滤出，其血清半衰期与肾功能密切相关〔13〕。如在体内蓄积，可引起毒副反应。在肾功能正常的成人体内，万古霉素血清半衰期是6 h，但在肾功能不全患者的体内，半衰期显著延长，约为7.5 h〔14〕。而对于老年患者，其肾血流量低至年轻人的40%～50%〔15〕，肾小球滤过率几乎下降一半〔16〕，尽管血肌酐仍处于正常值的上限，但Ccr已经明显低于正常值，表明肾功能已经受到影响，若患者合并高血压、冠心病或糖尿病等内科基础疾病，肾功能更会明显受损，将会严重影响万古霉素的清除。Sanchez等〔17〕对114例患者进行万古霉素的药代动力学/药效动力学(PK/PD)研究，说明万古霉素在老年人体内分布更广，清除更慢。同时，重症患者急性期血流动力学不稳定，血供优先向脑、心脏、肺脏等重要脏器分布，肾脏血流减少，加之病原菌毒素、机体免疫复合物形成以及复杂药物治疗的毒性作用引起肾脏功能受损，可能出现肾脏对药物的清除减低，药物在体内蓄积。因此，对于老年重症患者，应用万古霉素的过程中，可能更易出现药物蓄积而导致毒副作用发生。

本文及时根据患者的Ccr调整了剂量及用药间隔，并密切监测肾功能指标，经处理后肾功能自行恢复，说明肾功能损害确实与万古霉素有关，但症状轻微，可逆。对于老年患者，根据Ccr确定用药剂量和用药时间间隔是有益的。

4参考文献

1刘威.老年糖尿病患者泌尿道感染的病原谱及药敏分析〔J〕.中华老年多器官疾病杂志，2012；11(11)：816-20.

2祝进，陆军，陈衍，等.甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌万古霉素最低抑菌浓度分布及不同药敏试验方法比较〔J〕.中华检验医学杂志，2011；34(12)：1103-4.

3叶强龙，蔡捷，金雨虹，等.延长哌拉西林/他唑巴坦输注时间治疗某兰阴性杆菌感染的临床研究〔J〕.中华医学感染学杂志，2011；21(16)：3476-9.

4Nailor MD，Sobel JD.Antibiotics for gram-positive bacterial infections：vacomycin，teicoplanin，quinupristin/dalfopristin，oxazolidinones，daptomycin，dalbavan cin，and telavancin〔J〕.Infect Dis Clin North Am，2009；23(4)：965-82.

5肖永红，沈萍，魏泽庆，等.Mohnarin 2011年度全国细菌耐药监测〔J〕.中华医院感染学杂志，2012；22(22)：4946-52.

6Seah J，Lye DC，Ng TM，etal.Vancomycin monotherapy vs.combination therapy for the treatment of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia〔J〕.Virulence,2013；4(8)：734-9

7Sanford JP，著.范洪伟,译.热病：桑福德抗微生物治疗指南：新译第40版〔M〕.北京：中国协和医科大学出版社，2011：72-5.

8Mernlel LA，Allon M，Bouza E，etal.Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection：2009 Update by the Infcctious Diseases Society of America〔J〕.Clin Infect Dis，2009；49(1)：1-45.

9Beek D，Drake JM，Tunkel AR.Nosocomial bacterial meningitis〔J〕.N Engl J Med，2010；362：146-54.

10Moellering RC Jr.Vancomycin：a 50-year reassessment〔J〕.Clin Infect Dis，2006；42(suppl 1)：S3-4.

11林东昉，吴菊芳，张婴元，等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验〔J〕.中国感染与化疗杂志，2009；9(1)：10-7.

12Kalil AC，Murthy MH，Hermsen ED，etal.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Crit Care Med，20l0；38(9)：1802-8.

13郎韧，陈大志，贺强.肝移植术后耐万古霉素肠球菌感染〔J〕.中华医院感染学杂志，2009；19(8)：909-11.

14吴鑫，刘根焰，王俊宏，等.老年科感染病原菌分布及耐药性分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2010；20(10)：1473-6.

15陈洁芳，邬至平，邱伟文，等.老年急性脑卒中患者并发肺部感染病原学及药敏分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2011；21(1)：172-4.

16李蔚，陈红，肖邦榕，等.干部科老年患者感染病原菌及耐药性分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2009；19(10)：1299-302.

17Sanchez JL，Dominguez AR，Lane JR，etal.Population pharmacokinetics of vancomycin in adult and geriatric patients：comparison of eleven approaches〔J〕.Int J Clin Pharmacol Ther，2010；48(8)：525-33.

〔2014-07-13修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)