MPH止血微球的制备及其结构表征

孙伟庆夏尧远

1.杭州协合医疗用品有限公司，浙江杭州310018；2.浙江财经大学杭浙江州310018

MPH止血微球的制备及其结构表征

孙伟庆1夏尧远2

1.杭州协合医疗用品有限公司，浙江杭州310018；2.浙江财经大学杭浙江州310018

微孔多聚糖止血微球（Microporous polysaccharide hemispheres,MPH）是一种新型止血材料，具有良好的生物兼容性，无毒副作用，能直接作用于手术创面，迅速止血，值得在临床上广泛推广使用。以马铃薯淀粉为原料，通过反相微乳化技术以及交联改性技术制备了具有空间立体网状结构的MPH止血微球，并且通过红外光谱仪、场发射扫描电子显微镜、激光粒度分析仪等对其结构进行了表征。

MPH；止血微球；淀粉

止血是临床治疗的重要组成部分，有效的止血是手术患者生命安全的必要保障；还可减少术区积血，有利伤口愈合、减少感染等并发症。近年来有很多文献报道对深的、不易暴露的创面和实质脏器损伤创面,应用局部止血材料可以起到较好的止血效果[1]。

理想的局部止血材料应具备止血活性强、组织反应小、无抗原性、体内可生物降解、生产成本低、使用方便、易消毒等优点[2]。当前很多局部止血材料已被应用于临床,其大致可以分为两类:一类不依靠患者自身凝血系统而形成血凝块止血（例如纤维蛋白胶）；另一类通过提供凝血因子反应表面促进止血（例如明胶海绵）。它们具有不同的止血功效，但对肝素化的患者无效，有些还存在着过敏及病毒传播的危险。

MPH止血微球提供了一种新的止血机制，MPH以植物淀粉为原料，经交叉乳化处理制成直径为100 μm表面有许多微孔的球形颗粒，其干燥、无菌、组织相容性好，无毒副作用[3]。MPH喷洒于创面时，可快速吸干血液中的水分，同时发挥分子筛的作用，使血液中红细胞、凝血酶、血小板和纤维蛋白等有形成分在颗粒表面聚集，形成凝胶状混合物，达到迅速止血的效果。并且MPH能加速内源性凝血途径，缩短凝血时间，止血在几分钟内即可完成，国内外均报道在动物实验和临床应用中止血效果确切，对机体无不良反应，无迟发性出血发生[4-8]，适应于大面积渗血，深部出血及手术操作难以达到的部位的出血,并能预防术后粘连[9]。MPH的吸收开始于止血结束，3 d左右可以被体液内的淀粉酶分解为葡萄糖和麦芽糖，在体内可被完全吸收，局部不留任何痕迹，无不良反应[10]。

以下是从止血材料的原料来源、生物风险、以及酸碱性方面进行了比较，结果显示MPH止血微球无论是在原材料方面还是在生物风险性、体内代谢应用范围都有着绝对的优势，见表1。

表1 MPH止血微球与其他止血材料性能指标对比

MPH止血微球在临床体内止血材料方面的应用国外已经有应用，如美国Medafor公司生产的AristaTM，国内尚无同类产品上市，我们对此研究的成功填补了国内的空白（以淀粉为原料生产体内止血产品领域），并且产品已顺利通过了临床试验，验证了其止血功能和相应的安全性能，经杭州医疗器械质量监督检验中心检测各项指标均达到或超过国际同类产品水平。

实验材料：

原子吸收光谱仪；气相色谱仪；显微镜；酸度计；红外光谱仪；场发射扫描电子显微镜；激光粒度分析仪；恒温反应系统；乳化搅拌系统；净化生产车间；纯化系统；真空恒温干燥系统；EO灭菌系统。

实验路线描述：

MPH止血微球以淀粉为原料，经过糊化、乳化、交联反应、沉降、分离、纯化、脱水等过程使产品具有微观的立体网络交联结构，见图1。此工艺我们的创新点主要体现在以下两点：

创新点一：国内首创使用农产品马铃薯淀粉进行改性处理，使其具有快速止血功能，而且生物相容性好，体内可降解。

图1 MPH止血微球工艺路线图

创新点二：采用反相微乳化技术联合使用交联改性技术，使MPH止血微球具有空间立体网状结构，大幅度提高了产品的吸水能力。

由于本产品应用的特殊性，所以对于产品的技术指标要求是十分严格的，为了达到产品的技术指标我们对油相和水相的比例、淀粉糊化的程度、淀粉的比例、乳化速度、反应温度、搅拌速度、乳化剂浓度、胶黏剂的比例以及加入时间、反应时间等参数进行了大量的实验研究，并且对纯化技术和灭菌技术进行改良以保证产品的各项指标符合技术指标要求。见表2。

表2 MPH止血微球的技术指标

结构表征：

目前国内外医疗领域正在使用的类似产品为美国明尼阿波利斯医疗器械公司Medafor生产的AristaTM，该产品和MPH止血微球的主要成分都是经淀粉交联后形成的微孔多聚糖，该产品自2004年获得SFDA注册后，临床效果较好，未见不良反应报告。为了验证MPH止血微球，我们把两者的一些技术指标进行了比较，结果如下：

首先，吸水倍数是衡量止血效果的关键指标之一，吸水倍数越高止血的作用越好。以下是MPH止血微球和AristaTM吸水性能的比较。见表3。

表3 MPH止血微球和AristaTM吸水性能比较

a吸水时间是指止血微球吸水至饱和状态时所需时间b吸水倍数是指止血微球吸水的质量与自身质量的比例c过筛率是指直径在30.8～97 um的止血微球占所有微球的比例其次为了验证MPH止血微球与AristaTM在外观上的异同，我们对其进行了电镜分析。

图2 MPH止血微球2000倍图

图3 AristaTM止血微球2000倍图

图2 和图3分别是MPH止血微球和AristaTM放大2000倍的图像，从图像上可以明显的看出MPH止血微球比AristaTM的颗粒表面更加光滑饱满。

图4 MPH止血微球60倍图

图5 AristaTM止血微球60倍图

图4 和图5分别是MPH止血微球和AristaTM放大60倍的图像，从图像上可以看出两者的颗粒粒度都比较均匀。

为了进一步验证MPH止血微球和AristaTM止血装置在粒度上的异同，我们又利用激光粒度分析仪对两者的粒度分布情况进行了对比。

图6 MPH止血微球的粒度分布图

图7 AristaTM止血微球的粒度分布图

从图6和图7以及粒度分析报告我们得知，MPH止血微球的产品残差为4.477%，而AristaTM止血微球的产品残差则是11.752%，MPH止血微球的平均粒径为55.348μm，AristaTM止血微球的平均粒径为94.891μm，从结果上看两者在平均粒径方面都是合格的，但是MPH止血微球在残差方面是优于AristaTM止血微球的。

图8 MPH止血微球的红外谱图

图9 AristaTM止血微球的红外谱图

图8 和图9分别是MPH止血微球和AristaTM止血微球的红外分析谱图，从谱图上可以看出在3100cm-1，1634cm-1，1400 cm-1，1045 cm-1以及574 cm-1附近有着共同的红外吸收，可见两者含有的主要官能团是一致的，含有大量的羟基和羰基官能团。

综上所述，对MPH止血微球和AristaTM止血微球所进行的一系列的分析发现两者无论是在外观还是微观方面都存在着普遍的等同性，在有些方面MPH止血微球还远远优越于AristaTM止血微球。

以马铃薯淀粉为原料经过反相微乳化技术以及交联改性技术制备了具有空间立体网络结构的MPH止血微球，并且利用红外光谱、电镜分析、粒度检测等方法验证了MPH止血微球，发现MPH止血微球各项指标均达到或超过国际同类产品水平。

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The Preparation and Characterization of MPH

SUN Weiqing1XIA Yaoyuan2
1.Hangzhou Singclean Medical Products Co.,Ltd Hang Zhou 310018；2.Zhejiang University of Finance and Economics Hangzhou 310018

Microporous polysaccharide hemispheres(MPH)is a new hemostatic material with good biological compatibility and Non-toxic side-effects.It can provide rapid,effective and safe hemostatic after surgery,which can be widely applied in Clinical. We take potato starch as raw material to prepare MPH which has a three-dimensional network structure through reversed-phase micro-emulsion and cross-linking technology,the structure was character by infrared spectroscopy,field emission scanning electron microscopy,laser particle size analyzer.

MPH;Hemostasis microspheres;Starch

R9

A

1672-5654（2015）01（b）-0144-03

2014-10-17）