HLA-B*5801携带情况及其与别嘌醇过敏反应间的相关性

叶晓兰，陈朝生，徐仁爱，张春红，潘晓峰，张秀华

（温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325015，1.药学部；2.肾内科）

·临床经验·

HLA-B*5801携带情况及其与别嘌醇过敏反应间的相关性

叶晓兰1，陈朝生2，徐仁爱1，张春红1，潘晓峰1，张秀华1

（温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325015，1.药学部；2.肾内科）

目的：调查我院住院患者HLA-B*5801等位基因携带情况并研究其与别嘌醇发生过敏反应的相关性。方法：收集2013年5月-10月我院住院部100例患者的相关资料，进行汇总分析和检测其HLA-B*5801等位基因。结果：100例患者中，HLA-B*5801等位基因阳性23例，其中有8例患者发生过敏反应。HLA-B*5801阴性者没有发生过敏反应。结论：我院患者携带HLA-B*5801基因概率高，使用别嘌醇前先检测HLA-B*5801可以更安全地用药。

别嘌呤醇；肾功能不全；HLA-B*5801；过敏反应

肾功能的恶化使尿酸排泄减少，容易引起高尿酸血症、痛风、痛风性肾病。对于肌酐清除率（CCR）＜30 mL/min的患者，苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物不宜使用，而别嘌醇作用显著，其价格低廉，作为降尿酸的一线药物特别受人们的青睐。然而，别嘌醇容易引起各种形式的药物不良反应，从轻微的斑疹（maculopapular eruption，MPE）到严重的皮肤过敏反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs），包括超敏综合征（hypersensitivity syndrome，HSS）、Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死综合征（toxic epidermal necrolysis，TEN）。Hung等[1]报道台湾汉族人群使用别嘌醇治疗而产生严重药物不良反应与HLA-B*5801之间存在一定的关联性，且肾功能不全会使别嘌醇引起的SCARs增加4.7倍。目前对大陆汉族人群HLA-B*5801等位基因携带情况及与别嘌醇关联性的报道很少。故本研究对在我院住院的100例患者进行HLA-B*5801等位基因检测并进行统计分析，以期为大陆地区安全使用别嘌醇提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2013年5月至10月在温州医科大学附属第一医院住院部正在使用或可能使用别嘌醇治疗的100例患者为研究对象，男80例，女20例，年龄18～77岁，平均（61±15）岁。其中肾内科92例，内分泌科5例，风湿免疫科3例。对所有患者进行HLA-B*5801基因检测。

1.2 方法 抽取各患者静脉血5 mL，用多聚酶链式反应-序列特异引物（PCR-SSP）和基因测序两种方法检测HLA-B*5801等位基因。对所有患者的基本信息、临床用药和过敏反应等情况进行汇总分析，观察期＞5个月。

2 结果

2.1 PCR-SSP和基因测序检测结果 用PCR-SSP法检测结果显示B58为阳性者，基因测序结果均显示为HLA-B*5801阳性。所有的PCR-SSP结果与基因测序结果一致，该检测数据可靠。

2.2 HLA-B*5801基因分布情况 HLA-B*5801阳性23例（占23%），阴性77例（占77%）。HLA-B*5801基因分布情况见表1。

表1 HLA-B*5801基因分布情况

2.3 过敏反应发生情况 ①100例患者中，48例患者一直未使用过别嘌醇，其中10例确定为HLAB*5801阳性不适合使用，38例是利用维持性血液透析或腹膜透析进行治疗者。②在52例曾使用或正在使用别嘌醇患者中，5例在用药后的3～60 d（间断服药）中未出现过敏反应，经基因检测为HLAB*5801阳性后给予停止使用别嘌醇，换为其他药物治疗；8例出现不同程度的过敏反应，占用药患者的15.4%，过敏者全部携带HLA-B5801基因，其中1例表现为TEN。用药后出现过敏反应的时间为第5～45天不等，其中1例用药45 d后出现过敏反应，表现为奇痒难耐，停药后好转，再次使用时第2天即发生过敏反应。所有患者使用别嘌醇的起始剂量为50～100 mg，维持剂量为100～200 mg，未超量使用。用药患者基因携带和过敏反应发生情况具体见表2。

表2 用药患者基因携带和过敏反应发生情况

3 讨论

PCR-SSP法是临床和基础研究中应用较多的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因分型方法。PCR-SSP结果可以指导临床根据HLAB*58的结果尽早用药或停药，结合基因测序法可以验证PCR-SSP结果的可靠性，可以更准确地指导临床用药。

别嘌醇（allopurinol，别嘌呤醇）是黄嘌呤氧化酶（XO）的抑制剂，通过抑制尿酸合成发挥降尿酸作用。自1963年别嘌醇应用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药，目前为一线降尿酸药物。但是，别嘌醇过敏反应比较常见，重症药疹累及多个脏器，病死率可高达11.02%[2]。大量研究表明，别嘌醇诱导的SCARs与HLA-B*5801基因有很大的相关性。半抗原假说[3]和中央假说[4]认为由特定药物引发的SJS/TEN与主要组织相容性复合体（MHC）分子、T细胞受体（TCR）和药物修饰抗原的相互作用有关，而相似结构化合物的交叉反应可能与HLA和TCR上存在其类似的结合区有关，由此导致记忆T细胞的克隆表达和激活[5]。

邓智远等[6]报道人群HLA-B*5801阳性率为9.19%，Hung等[1]报道为20%。在本研究的100例患者中，HLA-B*5801阳性率为23%，高于文献报道。2012年，美国风湿病学会痛风治疗指南指出，对于特定的易感人群，如慢性肾功能不全（CKD）3期及以上的韩国人（HLA-B*5801阳性率为12%）、中国汉族人和泰国人（HLA-B*5801阳性率为6%～8%）发生别嘌醇相关的SCARs概率增高了几百倍[1，7-9]。在使用别嘌醇前应考虑行HLA-B*5801基因检测，如果检测结果显示为阳性，则强力推荐用其他药物替代别嘌醇进行治疗。

此外，HLA-B*5801阳性并有使用别嘌醇的13例患者中，有8例发生明确的皮肤过敏反应，其中1例表现为TEN，系在外院用药后出现过敏未及时予以停药，来我院后追问病史才确定系别嘌醇引起，给予及时处理后好转。8例患者用药后出现过敏反应的时间为5～45 d不等，其中1例用药45 d后出现过敏反应，表现为奇痒难耐，停药后好转，再次使用时第2天即发生过敏反应。HLA-B*5801阴性的患者中无一例发生过敏反应，而发生过敏反应者的HLA-B5801阳性率为100%。HLA-B*5801阳性者中有5例未发生过敏反应，虽然可能与用药时间比较短（1～4 d）有关，但也不排除部分人对别嘌醇耐受，与Hung等[1]报道一致。所以对于别嘌醇诱导的SCARs，HLA-B*5801不是唯一因素。美国食品药品管理局（FDA）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的声明均推荐别嘌醇的起始剂量不应超过100 mg，除了可以减少由尿酸波动过大引起痛风发作的风险外[10]，还可以减少SCARs的发生[11-12]，对于CKD4期及以上的起始剂量为每天50 mg。在本研究中，所有患者使用别嘌醇剂量严格按照治疗指南执行。

对于HLA-B*5801与SJS/TEN间的相关性仍处于争议中，Hung等[1]认为对于SJS/TEN的发生，HLAB*5801是一个重要因素，但不是唯一因素。SJS/TEN是由多种原因形成的，其他基因和环境等因素也可能参与[13]。对于HLA-B*5801与其他因素如何导致别嘌醇相关的SJS/TEN的具体机制还有待进一步研究。为了更安全地使用别嘌醇，建议有条件的单位应该先对CKD患者进行HLA-B*5801等位基因检测，再考虑是否使用别嘌醇进行治疗，这样有利于避免SCARs的发生。

[1]Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al.HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(11): 4134-4139.

[2]黄玉斌.381例别嘌醇不良反应分析[J].中国药物应用与监测, 2005, 2(1): 32-34.

[3]Weltzien HU, Moulon C, Martin S, et al.T cell immune responses to haptens.Structural models for allergic and autoimmune reactions[J].Toxicology, 1996, 107(2): 141-151.

[4]Pichler WJ.Pharmacological interaction of drugs with antigen-specifc immune receptors: the p-i concept[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2002, 2(4): 301-305.

[5]Gerber BO, Pichler WJ.Noncovalent interactions of drugs with immune receptors may mediate drug-induced hypersensitivity reactions[J].AAPS J, 2006, 8(1): E160-165.

[6]邓智远, 杨健, 杨文林.中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人HLA-B*5801等位基因的检测[J].皮肤性病诊疗学杂志, 2013, 20(6): 379-382.

[7]Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.part1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J].Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64(10): 1431-1446.

[8]Jung JW, Song WJ, Kim YS, et al.HLA-B58 can help the clinical decision on starting allopurinol in patients with chronic renal insufficiency[J].Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(11): 3567-3572.

[9]Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P, et al.Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population[J].Pharmacogenet Genomics, 2009, 19(9): 704-709.

[10] Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al.The uratelowering effcacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial[J].Arthritis Res Ther, 2010, 12(2): R63.

[11] Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part II: management.Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)[J].Ann Rheum Dis, 2006, 65(10): 1312-1324.

[12] Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al.Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol[J].Arthritis Rheum, 2012, 64(8): 2529-2536.

[13] Somkrua R, Eickman EE, Saokaew S, et al.Association of HLA-B*5801 allele and allopurinol induced stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis[J].BMC Med Genet, 2011, 9(12): 118.

(本文编辑：吴昔昔)

HLA-B*5801 carrying station and the correlation of allergic reactions caused by allopurinol

YE Xiaolan1,CHEN Chaosheng2, XU Ren’ai1, ZHANG Chunhong1, PAN Xiaofeng1, ZHANG Xiuhua1.1.Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Nephrology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective:To investigate the HLA-B*5801 carrying station and it’s correlation of allergic reactions caused by allopurinol of our hospitalized patients.Methods:The patients’ data from inpatient department were collected, then their HLA-B*5801 was analyzed and detected.Results: There were 100 cases determined the HLA-B*58 allele, and the HLA-B*5801 allele positive cases were 23, including 8 cases with allergic reaction.HLA-B*5801 negative one did not happen allergic reaction.Conclusion:Our patients carried high rate of HLA-B*5801, it will be more safe to detect the gene in time before use allopurinol.But the association between HLA-B*5801 and allergic reaction caused by allopurinol remains further research.

allopurinol; renal insuffciency; HLA-B*5801; allergic reaction

R968

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.015

2014-04-25

叶晓兰（1983-），女，浙江东阳人，主管药师，硕士。

张秀华，主任药师，Email：wzzhangxiuhua@126.com。