IVF晚卵泡期孕酮持续高水平对于妊娠结局的影响

谭小军，黄向红，刘佶，彭婀娜，蒋云山

（湖南省湘潭市中心医院，湘潭 411100）

在行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治疗时，往往需要对患者进行控制性卵巢刺激（COS），但不同卵巢反应性的患者在使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、卵泡刺激素（FSH）时，刺激的多卵泡发育可能使血清孕酮（P）水平在卵泡晚期出现持续升高［1］。国内有研究报道，P在注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）日＞1.205ng／ml（4.41nmol／L）是判断升高的节点［2］，晚卵泡期P水平的升高不利于胚胎移植在生殖领域已经有共识［3］，一般认为HCG日P水平＞4.41nmol／L时应取消移植周期。按照我院生殖中心诊疗经验和处理习惯，对本研究中HCG 日P＞4.41nmol／L 的患者，在与患者及家属充分沟通后，均取消新鲜胚胎移植，行全胚冷冻，日后择期行冻融胚胎复苏移植。亦有国内学者认为在卵巢低、中、高反应患者中判断P 升高的节点并不相同［3］，国外有研究报道将P水平升高定义为HCG注射日P水平＞2.93～7.32nmol／L［4-6］，因此单纯根据HCG 日P水平的升高预测妊娠结局可能不够客观和全面，P 水平的上升程度、持续时间与IVF妊娠结局是否有关尚存在争议。在我院生殖中心之前的临床诊疗中，发现晚卵泡期P＞2.93nmol／L可能对IVF 妊娠结局产生不利影响，结合文献查阅，此次研究我们将2.93nmol／L 作为P 水平升高的阈值，通过回顾性分析在我院生殖中心接受IVFET 治疗的不育症患者的临床资料，探讨注射HCG日与注射前两日P＞2.93nmol／L 水平并持续高水平与妊娠结局的相关性，为胚胎移植提供参考。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2010年1月至2013年12月在我院生殖中心接受第一周期IVF-ET 治疗的不育症患者1 520例。纳入标准：年龄20～35岁，月经周期28～35 d，HCG 日P＜4.39 nmol／L，获卵6～15枚，均完成了新鲜周期胚胎移植，至少随访至妊娠28周。不育原因：输卵管因素、排卵障碍、男方因素、原因未明不育症、免疫性不育。排除子宫内膜异位症、移植日因子宫内膜过薄取消周期的患者，以及单侧或双侧卵巢占位性病变或切除的患者。

按注射HCG 前2d及注射日的血清P 水平分为3组，A 组：3日P均≤2.93nmol／L（n＝1 128）、B组：任意两日P＞2.93nmol／L（n＝307）、C 组：连续3dP＞2.93nmol／L（n＝85），比较各组间移植后14d 血清HCG 阳性率、临床妊娠率、继续妊娠率和妊娠丢失率。按照实验设计，注射HCG 前2d及注射日中单一日P水平＞2.93nmol／L不纳入实验分组，本次实验无单一日P水平＞2.93nmol／L者。

二、研究方法

IVF-ET 卵巢刺激方案：采用GnRH-a（达菲林，3.75mg／支，博福-益普生，法国）短效长方案，在黄体中期即月经第20～21天开始降调节［7］。降调14～20d 后根据患者情况给予促性腺激素（Gn）150～300 U，Gn 采用基因重组人卵泡刺激素（rFSH，默克-雪兰诺，德国）和（或）注射用尿促卵泡素（丽申宝，珠海丽珠），根据阴道超声监测卵泡发育情况和血中雌二醇（E2）浓度调整药物剂量［8］。所有患者于注射HCG 前两日及注射日监测P 水平，当60%卵泡直径≥18mm 时，于当晚注射HCG（珠海丽珠）或重组HCG（艾泽，默克-雪兰诺，德国），34～36h 后经阴道超声引导下穿刺取卵，行常规IVF，根据胚胎发育形态学标准［9］对胚胎进行评级，第2天细胞数≥4个，第3天细胞数≥6个，形态评级为Ⅰ级或Ⅱ级的胚胎，为优质胚胎。3d后行常规胚胎移植，剩余的优质胚胎冷冻保存。胚胎移植后行常规黄体支持。

三、随访

分别于胚胎移植后14d、28d、63d，妊娠20w、妊娠28w、分娩时行复诊或随访，复诊内容包括：血β-HCG、P水平，阴道或腹部超声检查孕囊个数及位置，常规产前检查情况等。所纳入患者无失访者。移植后14d血清HCG 水平阳性（＞10 U／L）者为生化妊娠［10］，28d行阴道超声检查显示孕囊及胎心搏动者为临床妊娠［11］，妊娠≥28w为继续妊娠，已确定临床妊娠但未达到继续妊娠的为妊娠丢失［12］。P及HCG 测定采用罗氏化学发光定量法，检测试剂盒由美国贝克曼库尔特有限公司提供。

四、统计学处理

结 果

一、3组患者一般情况比较

3组患者年龄、体重指数（BMI）、基础FSH、不育年限比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

二、3组患者促排卵情况比较

3组患者获卵数、受精数、可利用胚胎数及移植胚胎数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

三、3组患者妊娠结局的比较

1 520例患者中988例生化妊娠，667例临床妊娠，562例继续妊娠，其中421例单胎分娩，141例双胎分娩；妊娠丢失105例（含自然流产、宫外孕等），妊娠丢失的原因与胚胎质量、宫腔盆腔环境、体内激素水平、宫颈机能等相关。生化妊娠率为65.0%（988／1 520），总 临 床 妊 娠 率 为43.88% （667／1 520），总继续妊娠率为36.97%（562／1 520）。各组的生化妊娠率、临床妊娠率和继续妊娠率比较见表3。C组的生化妊娠率明显低于A、B 两组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B、C 组的临床妊娠率和继续妊娠率较A 组有逐渐下降的趋势，但各组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的妊娠丢失率比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组患者一般情况比较（±s）

表1 各组患者一般情况比较（±s）

组 别 例数 年龄（岁） BMI（kg／m2） 基础FSH（U／L） 不育年限（年）A 组1 128 31.3±4.9 22.5±4.5 5.3±1.4 4.6±1.7 B组 307 31.9±3.6 22.9±4.2 5.7±1.6 4.8±2.2 C组85 30.3±4.5 22.7±3.9 5.1±1.8 4.4±2.4

表2 各组患者促排卵情况比较［（±s）］

表2 各组患者促排卵情况比较［（±s）］

组 别 例数 获卵数（枚） 受精数（枚） 可利用胚胎数（枚） 移植胚胎数（个）A 组 1 128 12.35±4.18 10.02±3.25 7.53±2.38 2.15±0.43 B组 307 12.89±4.12 9.86±3.26 7.81±2.52 2.23±0.48 C组 85 12.73±3.74 10.14±3.41 7.68±2.76 2.33±0.4 6

表3 各组患者妊娠结局比较［n（%）］

讨 论

P对早期妊娠的影响主要是使子宫内膜从增殖期转化为分泌期，为受精卵着床做准备。IVF-ET周期中晚卵泡期P 持续高水平已经被证实对妊娠结局不利［3］，这可能与内膜容受性和卵泡发育不同步有关［13］，但其升高的具体机制目前尚不明确。卵巢的自身反应性以及Gn的使用剂量可能是晚卵泡期P水平升高并持续的关键因素［14］。本研究中，晚卵泡期P水平持续3d＞2.93nmol／L 组的患者生化妊娠率显著低于其他两组，再一次验证了晚卵泡期P持续高水平不利于胚胎着床，但该组患者的临床妊娠率和继续妊娠率与其他两组比较并无显著性差异，提示P的持续高水平可能对最终的临床妊娠率和妊娠维持影响并不大。国内外一些机构的研究报道推测晚卵泡期P 持续高水平对于卵母细胞质量以及优质胚胎形成的影响并不明显［15-16］，晚卵泡期P持续高水平可能对胚胎着床造成影响，这可能与子宫内膜的种植窗提前，子宫内膜容受性下降，内膜发育和胚胎着床不同步等因素有关［17］。国内目前比较公认的观点是，HCG 注射日P≥2.93～7.32nmol／L时需要考虑取消新鲜周期移植［18］。本研究对HCG 注射前2日和注射日P水平进行动态监测，晚卵泡期P 水平持续3d＞2.93nmol／L 的C组最终获得29.41%的继续妊娠率，虽然与其他两组比较有下降的趋势，但并无显著性差异，提示临床上不能仅仅通过晚卵泡期P 水平来预测助孕治疗的妊娠结局，需要根据不同患者的情况综合判断是否取消或继续给予新鲜周期胚胎移植。

综上所述，晚卵泡期血清P持续高水平可能影响胚胎着床，但对临床妊娠率和妊娠维持的影响并不明显。临床上对于卵巢不同反应性的患者，促性腺激素使用剂量不尽相同，仅仅从P水平的高低与否来预测妊娠结局可能不够客观全面，需要综合判断不同患者的情况以指导确定下一步诊疗方案。对于已经出现的晚卵泡期P持续高水平患者，需对患者情况进行综合评价后决定是否继续进行鲜胚移植，或改行囊胚移植或冻融胚胎移植。因为本研究为回顾性分析，样本来源于就诊人群，可能存在选择偏倚，客观性和准确性尚有待提高。

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