雌二醇屈螺酮片对绝经后女性血清中同型半胱氨酸的影响

胡平，王蔼明，宋志琴，赵勇

（1.内蒙古民族大学蒙医药学院，通辽 028000；2.中国人民解放军海军总医院妇产科，北京 100048）

高同型半胱氨酸血症是近年来新发现的诱发动脉粥样硬化（AS）等心脑血管疾病及外周血管闭塞性疾病的独立危险因素［1-2］。目前已证实对绝经后女性使用雌激素治疗可以下调血清中同型半胱氨酸（Hcy）水平，降低AS 和冠心病的发生率。雌二醇屈螺酮片，商品名安今益（angeliq），是一种低剂量、连续联合激素治疗的产品，由雌二醇和屈螺酮组成。雌二醇是一种天然雌激素，与人体自身分泌的雌激素结构完全相同；屈螺酮具有独特的活性孕激素成分，能够抑制肾素分泌，对平稳血压和降低心血管事件风险都具有潜在的好处。雌二醇屈螺酮片是否能够降低绝经后女性血清中的Hcy水平，进而降低心血管事件风险，值得临床关注。本研究对绝经后使用雌二醇屈螺酮片的女性临床资料进行分析，探讨雌二醇屈螺酮片对绝经后女性血清中Hcy水平以及脂质代谢的影响，以期为临床治疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2012年5月至2013年5月就诊于海军总医院妇产科门诊、使用雌二醇屈螺酮片治疗的绝经后女性，所纳入患者均出现绝经综合症状（潮热、出汗、焦虑、心悸、烦躁、失眠、阴道干涩、月经紊乱等症状），影响生活质量并主动要求治疗，经全面体检和妇科检查（包括乳腺和宫颈脱落细胞学检查、盆腔彩超、性激素三项等）以除外妊娠、乳腺肿瘤、内分泌疾病及性激素替代治疗禁忌证，并且除外有激素替代治疗史、血栓及糖尿病患者。所纳入患者年龄47～59岁，共63例。

二、研究方法

1.服药前后检查：详细询问病史，测量身高、体重、血压，行改良Kupperman评分，行妇科检查、宫颈液基细胞检查（TCT），妇科超声检查盆底及子宫内膜厚度，乳腺超声检查，抽取静脉血检查肝肾功能；检测血脂水平：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及Hcy水平。向患者说明研究目的及可能出现的风险，充分给予患者知情同意权。

2.服药方法：雌二醇屈螺酮片是由德国拜尔医药有限公司生产的复方制剂，由2 mg 屈螺酮和1mg 17β-雌二醇组成，每周期28片，每天口服1片，均连续服用6个疗程。

3.疗效及观察指标：（1）疗效评价：根据改良Kupperman评分［3］判定围绝经综合征的程度，Kupperman评分标准：总分≤6分为正常，＞6～15分为轻度，＞15～30分为中度，＞30分为重度。（2）观察指标：TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy水平。

4.随诊：服药前和服药后1个月、3个月、6个月各行改良Kupperman 评分，检测血清TC、TG、LDL-C、HDL-C及Hcy水平。

5.检测方法：于清晨空腹状态下采取患者静脉血，血脂水平采用海军总医院美国贝克曼库尔实验室OXC-800仪器，TC检测采用终点比色法，TG 检测采用氧化酶法，LDL-C 和HDL-C 水平检测采用直接法；Hcy水平检测采用美国雅培全自动免疫分析仪，使用免疫荧光偏振法。

三、统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0 统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，差异分析采用单因素方差分析，检验水准为α＝0.05。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗前后更年期症状的变化

与治疗前相比，使用雌二醇屈螺酮片治疗后更年期症状明显减轻，各检测点改良Kupperman评分均较治疗前显著下降（P＜0.05）；且随着治疗时间的延长，评分呈下降趋势，各检测点之间有显著性差异（P＜0.05）（表1）。

二、治疗前后血清中血脂水平和Hcy 水平的变化

与治疗前相比，使用雌二醇屈螺酮片治疗后血清TC、TG、LDL-C 的水平显著降低（P＜0.05），且随着治疗时间的延长，TC、TG、LDL-C 的水平呈明显下降趋势，各检测点之间有显著性差异（P ＜0.05）；HDL-C的水平则有缓慢升高的趋势，但各检测点之间无显著性差异（P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后Hcy水平显著下降，各检测点之间有显著性差异（P＜0.05）（表2）。

表1 治疗前后改良Kupperman评分比较（±s）

表1 治疗前后改良Kupperman评分比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与治疗后1个月比较，＃P＜0.05；与治疗后3个月比较，△P＜0.05

检测点 例数 Kupperman 评分治疗前63 11.79±4.58治疗后1个月 63 7.83±3.42＊治疗后3个月 63 5.02±3.07＊＃治疗后6个月 63 2.19±2.29＊△

讨 论

激素治疗（HT）是指当机体缺乏性激素，并因此发生或将会发生健康问题时外源性地给予具有性激素活性的药物，以纠正与性激素不足有关的健康问题。绝经后由于卵巢功能衰退，雌激素缺乏，表现为一系列危害女性生活质量的健康事件，近期表现主要为月经紊乱、血管舒缩功能不稳定（潮热、出汗）及神经精神症状（焦虑、抑郁、痴呆、睡眠障碍等）；远期可表现为泌尿生殖功能异常（阴道干涩、性交痛、反复泌尿系感染等）、骨质疏松及心血管系统疾病等［4］，目前临床上多用改良Kupperman评分评估患者病情轻重。HT 是目前比较公认的、能全面解决这一问题的最佳方案。本研究结果也充分显示使用雌二醇屈螺酮片治疗后，患者的绝经期症状得到明显改善，植物神经功能及内分泌系统的紊乱状态得到明显缓解，大幅提升了患者的生活质量。临床上应根据HT 的适应症和禁忌症，对有需求的妇女提供HT 相关的信息，尤其是HT 可以带来的好处；并根据症状、预防需求以及个人史、家族史、相关辅助检查的结果、妇女的喜好和期望等进行综合评估，制定个体化的治疗方案［5］；同时应对绝经期妇女提供更多的保健干预：如进行生殖健康教育，建立绝经期专科门诊，使绝经期妇女正确认识机体的生理变化及其引发的各种症状，提高自我保健意识，帮助绝经期妇女平稳健康地度过绝经期［6］。

表2 治疗前后血脂水平和Hcy水平的比较（±s）

表2 治疗前后血脂水平和Hcy水平的比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与治疗后1个月比较，＃P＜0.05；与治疗后3个月比较，△P＜0.05

检测点 例数 TC（mmol／L） TG（mmol／L） LDL-C（mmol／L） HDL-C（mmol／L） Hcy（μmol／L）治疗前 63 5.91±0.93 1.70±0.74 2.62±0.51 1.69±0.28 13.04±3.77治疗后1个月 63 5.44±0.85＊ 1.40±0.50＊ 2.52±0.49＊ 1.72±0.26 11.82±2.58＊治疗后3个月 63 4.89±0.59＊＃ 1.13±0.36＊＃ 2.35±0.43＊＃ 1.74±0.40 10.59±2.78＊＃治疗后6个月 63 4.44±0.59＊△ 0.95±0.33＊△ 2.11±0.40＊△ 1.76±0.47 9.62±2.78＊△

心血管疾病是一种慢性疾病，其发病率高且病死率也较高，严重危害人体健康和生命安全，给社会、患者及其家庭都带来了沉重的负担。女性绝经之前，心血管疾病的发病风险显著低于男性，而进入更年期后，没有了雌激素的保护作用，心血管疾病的发病风险快速增加，明显高于男性［7-8］，表明雌激素与心血管疾病的防治密切相关。也有研究证实，高水平的内源性雌激素可能通过多个路径对心血管系统起保护作用，其中的路径之一就是改善脂质代谢紊乱，降 低LDL-C 水 平，增 加HDL-C 含 量［9］。本研究结果显示，绝经后女性体内的血脂水平趋于紊乱状态，而使用雌二醇屈螺酮片治疗后，血清中的TC、TG 和LDL-C的水平随着治疗时间的延长呈显著下降趋势，而HDL-C 水平则呈现缓慢上升的趋势。其中TC、TG 和LDL-C 都是导致动脉粥样硬化形成的危险因素，而HDL-C 则为保护因素，其能够有效转运和清除脂质，因此，当TC、TG 和LDL-C水平下降，HDL-C水平升高时，有利于减轻血管粥样斑块的形成，降低心血管事件的发生率。因此，通过对绝经后女性采用HT，可以有效改善脂类代谢紊乱，进而降低心血管事件的发生率。

Hcy作为一种非蛋白质组成氨基酸，是各种转甲基代谢（包括DNA 的甲基化修饰）的甲硫氨酸循环的中间产物，其异常升高很可能影响DNA 的甲基化过程，进一步影响某些基因的表达继而促进疾病的发生发展。近年来有研究发现高Hcy血症与许多疾病密切相关，并证实高Hcy血症可作为心血管疾病的独立危险因素。其致病机制可能是Hcy可明显增加自由基的生成［10］，使抗氧化机制受损［11-13］，导致血管内皮细胞损伤，出现血管舒缩功能障碍［14］，增强细胞间缝隙连接通讯功能等，促进血管平滑肌细胞增殖［15］、LDL-C氧化修饰和泡沫形成并增强血小板功能，最终促进了血栓形成［16］。而雌激素抗动脉粥样硬化的作用点也正是保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞增殖、降低血脂和抗氧化等。绝经后女性因机体失去雌激素的保护作用，Hcy水平随之增高，大大增加了心血管疾病的发病率。Ridker等［17］进行前瞻性巢式病例对照研究，调查了绝经后女性的疾病风险，入选28 263位健康的绝经女性，随访3年，结果显示合并高血浆Hcy水平（Hcy＞13.26μmol／L）的绝经女性总的心血管事件及心肌梗死或脑卒中的风险均明显高于较低Hcy水平的女性。本研究结果也显示，给予雌二醇屈螺酮片治疗后，可以显著降低血清中Hcy水平。目前有研究认为雌激素降低Hcy水平可能是通过增加肾脏蛋氨酸合成酶的活性、促进蛋氨酸的氨基转移作用、抗氧化和升高叶酸水平等途径实现［18］，进而发挥保护心血管、预防动脉粥样硬化发生发展、降低心血管疾病发生率的作用。

综上所述，雌二醇屈螺酮片可以明显改善更年期症状，降低血清中TC、TG、LDL-C 和Hcy水平，提高HDL-C 水平，对绝经后妇女心血管疾病的发生起到一定的预防作用，有助于提高绝经后女性的生活质量。

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