无机纳米材料及其在生物医学方面的应用研究

李 珺，李晓桐，赵 明

无机纳米材料及其在生物医学方面的应用研究

李 珺，李晓桐，赵 明

归纳了无机纳米材料的不同类别，介绍了介孔二氧化硅、纳米碳等非金属类纳米材料，以及磁性铁、氧化铈、银纳米粒子、金纳米粒子、镍等金属类纳米材料，比较了不同来源无机纳米材料的发展、特点、优势，明确了无机纳米材料具有环境友好、成本低、生物相容性好及低毒性等特点，综述了无机纳米材料在生物医药、临床诊断、疾病预防等生物医学方面的研究与应用，以期为未来的研究提供参考。

无机纳米材料；生物医学；药物载体

0 引言

纳米材料是指粒径在10～1 000 nm之间的一类新型载体，由天然材料制成或人工合成，包括无机纳米材料和有机纳米材料[1]。纳米材料具有特殊的理化性质，由于其环境友好、成本低、生物相容性好、毒性低，可广泛用于化工、生物、医药等领域。常规药物缺乏靶向性，无法进行控制释放，易导致药物在正常组织积累，造成毒副作用。相比常规药物以及化疗、放疗，无机纳米材料用于药物载体可达到靶向运输、控释缓释药物的效果，因此无机纳米材料在靶向性给药、药物控制释放和缓释、癌症治疗等方面有良好的应用前景[2]。常见的无机纳米材料包括介孔二氧化硅、碳纳米材料、磁性纳米粒子等，这些无机纳米材料集药物载体、疾病诊断、医学成像等多种功能于一身。近年来，无机纳米材料在生物医药上的应用受到越来越多的关注，对纳米材料的性能测试和新型功能的研制也受到重视。

1 无机纳米材料的类别

依据材料来源不同，将无机纳米材料分为介孔二氧化硅、碳纳米材料等非金属类材料以及磁性铁、银、金纳米粒子、纳米羟基磷灰石、层状双金属氢氧化物等金属类材料。

1.1 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅（mesoporous silica nano-particles，MSNs）是粒径为10～600 nm、孔径为2～50 nm的二氧化硅纳米粒子[3]，通常以表面活性剂或两亲性嵌段共聚物作为模板，与无机源进行界面聚合，最后通过高温煅烧或萃取等方法除去模板，保留二氧化硅骨架形成的多孔结构。介孔二氧化硅是一种新型的无机纳米材料，具有独特的网状孔道结构，孔道规整，孔径连续可调，具有较大的比表面积和比孔容，表面易功能化，毒性低，有良好的生物相容性和稳定性[4-5]。

1.2 碳纳米材料

1990年，Huffman和Kratschmer合成大量C60，确证这种碳元素单质的新种类是碳的同素异形体，为封闭的空心球形结构，具有芳香性[6]。这种整齐规则、近乎完美的分子结构经历最初受质疑、冷遇的研究低谷后，进入笼形碳分子及其衍生物的研究热潮，开创了富勒烯的科学研究领域。

在发现并大量生产C60后，1991年，日本物理学家Iijima研究富勒烯的副产物时，发现了碳的管状结构，碳纳米管引起了人们的广泛关注。碳纳米管包括单壁碳纳米管和多壁碳纳米管。碳纳米管可以增强凝胶材料的强度，还可增加凝胶的热稳定性和电导率，而反过来凝胶材料又能增强碳纳米管的生物相容性[7]。

富勒烯和碳纳米管的发现，使得碳纳米材料成为材料学研究领域的热点。2004年，英国曼彻斯特大学的Geim和Novoselov成功地从石墨中剥离出石墨烯[8]。石墨烯是一种新型的碳质材料，由碳原子紧密堆积而成，具有二维蜂窝状的晶格结构。氧化石墨烯（GO）为单层的氧化石墨，表面含有羧基、羟基、环氧基等丰富的官能团，能增强氧化石墨烯的分散性、亲水性以及对聚合物的兼容性[9]。

随着纳米科技的发展，将纳米材料用作药物载体的研究也渐渐增多，但由于其中的毒副作用，纳米材料的安全性和生物兼容性影响了临床应用。而碳纳米材料中的纳米钻石，可针对表面进行结构修饰，具有毒性低、生物兼容性高的特点。

近年来，发现了一类新型的碳纳米材料——介孔碳。介孔碳具有蜂窝状的六边形结构，孔径为2～50 nm[10]。其孔隙排列有序、孔径分布均匀、大小可控，可通过硬模板法或软模板法合成[11]，这使其孔容大、比表面积大、化学稳定性高，从而能够发挥不同的作用[12]。

1.3 金属类

1.3.1 磁性铁

氧化铁的化合物在自然界中较常见，主要包括铁的氧化物和铁的氢氧化物[13]。研究较多的是Fe3O4、α-Fe2O3、γ-Fe2O33种，其中，Fe3O4和γ-Fe2O3是重要的磁性材料，当材料的尺寸小至纳米级别时，磁性会发生变化。磁性纳米氧化铁材料具有较好的化学稳定性、生物相容性和较高的磁响应性[14]。磁性纳米氧化铁可以通过水相或有机相合成，还发展了表面改性剂、悬浮聚合、乳液聚合等有机物包埋以及硅、碳、金等无机材料包埋的方法。

1.3.2 银纳米粒子

银纳米粒子（silver nanoparticles，Ag NPs）有独特的物化性质，可作为氧化还原催化剂，具有光催化性能。银纳米粒子的毒性较低[15]，具有较强的抗菌能力。银纳米粒子可以通过化学法、光催化法和球磨法、蒸气冷凝法、溅射法、放电爆炸法等物理法制备，也可以用植物果皮、微生物等进行生物制备[16]。

1.3.3 金纳米粒子

金纳米粒子（Au NPs）稳定性较好，有特殊的量子效应、小尺寸效应，具有表面等离子体吸收、共振光散射的独特光学性质，并且易进行表面修饰。金纳米粒子可通过化学法或物理法进行制备[17]。化学法以金的化合物作为原料，通过还原反应控制金纳米粒子的生长，并维持在纳米尺度。物理法用真空沉积、电分散、激光消融等各种技术将块状固体金分散为金纳米粒子，过程较复杂，但容易控制金纳米粒子的形状[18]。

1.3.4 纳米羟基磷灰石

纳米羟基磷灰石（nano-hydroxyaptite，nHAP）是陶瓷类多孔无机材料，溶解度较好，有较大的表面能、良好的生物活性和生物相容性[19]，可用作骨移植的生物材料，修复、整合人体骨组织，并能改善力学机能，有广泛的临床应用价值。纳米羟基磷灰石可通过水热法、沉淀法、溶胶-凝胶法、微乳液法、超声合成法和液固合成法等进行制备，还可与人工合成的高分子材料进行复合，从而具备不同的力学强度和生物性能[20]。

1.3.5 层状双金属氢氧化物

层状双金属氢氧化物（layered double hydroxides，LDHs）由二价金属离子及三价金属离子组成，层状结构有记忆效应，其层间的阴离子可交换，有特殊的酸碱性、荧光性质、热稳定性。LDHs毒性低，能满足组织、血液、免疫等方面的生物兼容性要求；可被生物降解，生物相容性好，细胞内的酸性环境可使其溶解为离子，通过细胞膜上的离子通道排至细胞外。利用LDHs作为药物载体，可提高药物输送效率，增强药物的溶解性[21]。

LDHs常用的制备法有共沉淀法、水热合成法、离子交换法、焙烧还原法、溶胶-凝胶法等，可在不同的溶剂中进行剥离[22]。剥离后的LDHs片具有纳米尺度的结构，可用作纳米组装基元与其他的功能材料组成复合材料，制备高性能、多功能的纳米材料，在环境、基因传递、生物医学诊断、药物载体等领域有潜在的应用价值[23]。

1.3.6 其他

除了铁、金、银等常用的金属纳米粒子外，镍也是一种磁性较强的粒子，可以添加在生物材料中，通过响应外界磁信号，调控细胞凋亡[24]。随着纳米生物材料研究和应用的兴起[25]，纳米氧化铈（CeO2）在生物医学领域上的应用逐渐受到关注，尤其在生物体抗氧化上有了越来越多的研究。Ce3+与Ce4+能够发生可逆的转化反应，使纳米级别的氧化铈可以用来催化分解生物体内产生的过量的自由基，进而用于治疗氧化应激等常见疾病。

2 无机纳米材料在生物医学上的应用

2.1 药物载体

许多药物都有细胞毒性，在杀死病毒细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤。因而，理想的药物载体不仅应有较好的生物相容性、较高的载药率，还应具有靶向性，即到达目标病灶部位才释放药物分子[26]。无机纳米材料的大小和表面的电荷等理化性质决定了纳米材料的性能，研究这些可控特性可应用在生物医学领域中。例如，用多孔硅作为药物载体递送柔红霉素，治疗视网膜疾病持续时间从几天延长到3个月[27]。通过调控将纳米粒子孔径从15 nm变为95 nm，使柔红霉素的释放率增大了63倍，从而调控药物的释放。用介孔二氧化硅纳米粒子运载化疗药物、探针分子向肿瘤细胞进行递送，可用于癌症等疾病的靶向性治疗和早期诊断[28]。介孔二氧化硅在药物传输、靶向给药、基因转染、组织工程、细胞示踪、蛋白质固定与分离等方面有广泛的应用[29]。

碳纳米管及其衍生材料可开发用于电敏感的透皮药物释放，又可作药物载体进行持续性释放。比如，用超支化聚合物修饰碳纳米管，可以从复合物的羟基末端聚集活性基团，从而增强溶解性能，作为抗癌的药物载体，也可以用作药物缓释载体。用聚乙烯亚胺修饰多壁碳纳米管，分散性好，能降低对细胞的毒性，进一步结合在壳聚糖/甘油磷酸盐上，能增加凝胶的机械强度。同时，改变溶液的pH值、温度等来构建具有双缓释功能的温敏性凝胶，能减少凝胶的突释现象[30]。

纳米钻石（dND）装载化疗药物具有较低的毒性和较高的生物兼容性。将叶酸等靶向分子修饰纳米钻石表面，用于装载抗癌药物，以H2N-PEG-NH2作为桥梁分子，形成纳米靶向载药系统，对C6细胞具有靶向作用，为研制肿瘤靶向治疗提供了参考依据[31]。为了避免被单核细胞、巨噬细胞系统等非特异性吸收，并让药物优先进入肿瘤细胞，用超支化缩水甘油（PG）修饰纳米钻石得到dND-PG，有较好的生物相容性，能避免被正常细胞的巨噬细胞非特异性摄取[32]。加载抗癌药物阿霉素显示出对肿瘤细胞具有选择性的毒性作用，可作为肿瘤药物载体，对肿瘤细胞进行选择性给药。

将药物分子插入LDHs的层间形成药物-LDHs的纳米杂化物，药物与LDHs层间的相互作用以及空间位阻效应能有效地控制药物释放，减少药物发生酶解作用。LDHs表面存在大量的羟基，便于进行表面功能化修饰，增强靶向性，避免被巨噬细胞吞噬而从人体内清除，提高药物的输送效率[33]。LDHs适合装载不同类型的药物，将药物插入到LDHs的层间结构，药物以阴离子形式装载并被控释[34]。通过共沉淀法在LDHs层间成功地嵌入维生素C[35]，维生素C的阴离子垂直插于LDHs层间，热稳定性显著增强。通过离子交换反应来释放维生素C，延长释放时间。

2.2 蛋白质载体

纳米材料在诊断、药物输送、生物功能材料、生物传感器等方面得到了迅猛的发展，出现了疾病治疗、诊断、造影成像等多种功能的组合。无机纳米材料在生物大分子药物的载体，包括运载蛋白质、多肽、DNA和siRNA等方面的研究较多[36]。

纳米多孔硅有较好的生物相容性、生物可降解性和可调控的纳米粒径，可作为药物输送系统。壳聚糖修饰多孔硅后可用于运载口服给药的胰岛素[37]，改善胰岛素的跨细胞渗透，增加与肠道细胞黏液层的表面接触，提高细胞的摄入，可用于口服递送蛋白质和多肽。

纳米羟基磷灰石与蛋白质分子有高亲和性，可用作蛋白质药物缓释载体，能提供钙离子，造成肿瘤细胞过度摄入，从而抑制肿瘤细胞活性，诱导肿瘤细胞凋亡[38]。

2.3 基因载体

基因治疗是遗传性疾病的临床治疗策略，主要依赖于发展多样性的载体。无机纳米材料用于基因疗法是利用无机粒子和可生物降解的多聚阳离子合成新型的纳米药物载体，如介孔二氧化硅作为基因载体可用于肿瘤治疗，促进体外siRNA的递送[39-40]。

乙醛修饰的胱氨酸具有自身荧光的特点，可对pH值和谷胱甘肽进行响应。通过荧光标记类树状大分子的二氧化硅纳米载体具有分级的孔隙，不仅毒性低、基因装载率高，转染率也较高[41]。引发谷胱甘肽二硫键裂解，可促进质粒DNA（pDNA）释放，并能使用自发荧光来实时示踪。又如，通过π-π共轭、静电作用等非共价键作用力结合，能将DNA、RNA等生物大分子和化学药物固定在氧化石墨烯上[9]。

2.4 骨移植

临床上可用自体骨移植来治疗创伤、感染、肿瘤等造成的骨缺损，由于骨移植的来源有限，且手术时间长，易导致失血过多和供骨区并发症等，应用受到限制。将异体骨用作骨移植，则存在免疫排斥反应，且易被感染。而人工骨同自体骨有相近的疗效，人工骨材料可采用钛、生物陶瓷、纳米骨、3D模拟人工骨髓等纳米材料。

例如，纳米二氧化硅可替代骨组织，促进人工植入材料与肌肉组织融合[42]。纳米羟基磷灰石与人体内的无机成分相似，其粒子有小尺寸效应、量子效应及表面效应等，可用作牙种植体或作为骨骼材料，能避免产生排斥反应，促进血液循环，促进人体骨组织的修复、整合和骨缺损后的治愈[43]。

2.5 临床诊断和治疗

磁性氧化铁纳米粒子可作为造影剂用于肿瘤诊断中，对肿瘤分子产生磁共振分子影像或多模态肿瘤分子影像，也可用于循环肿瘤细胞的分离、富集[44-45]。免疫磁分离法基于磁性杂化材料可导电，在外部磁场下积累，可用于临床热疗。磁热疗以磁流体形式进入肿瘤组织，利用肿瘤细胞与正常细胞之间不同的热敏感度，将外部磁场产生的磁能转化成热能从而杀死肿瘤细胞[4，14]。磁性纳米粒子还可用于生物传感器中，利用磁现象和纳米粒子从液相中分离并捕获生物分子[46]。用绿色荧光蛋白标记，形成温敏的磁性纳米固相生物传感器，用磁性材料制成固相生物传感器的支架，在磁场作用下，响应更快，表面易于更新，可用于免疫诊断。磁性纳米氧化铁作为临床应用的磁性纳米材料，受到人们的广泛关注[14]。Fe3O4和γ-Fe2O3的特殊磁性质使其在靶向肿瘤药物载体、磁疗、热疗、核磁共振成像、生物分离等生物医学领域中得以应用。

用无机纳米材料制作激发荧光探针进行临床诊断[47]，如用介孔二氧化硅制成的细胞荧光成像探针利用量子点良好的光稳定性、较长的荧光寿命和较高的生物相容性，结合介孔二氧化硅可特异性地识别Ramos细胞的特点，并用激光共聚焦显微镜对Ramos细胞进行荧光成像，实现了对肿瘤细胞的早期诊断、检测成像[48]。

富勒烯特殊的结构和性质使其可以广泛地应用于光热治疗、辐射化疗、癌症治疗等医学领域，也可作为核磁共振成像的造影剂用于临床诊断[49]。但富勒烯不溶于水，对生物体存在潜在的毒性，限制了其在临床的应用[50]。富勒烯结合含羟基的亲水性分子可改善其溶解性，羟基化富勒烯无明显毒性，可作为抗氧化剂。聚羟基富勒烯利用近红外光激活体内的纳米材料，用光热对肿瘤细胞定位，避免了金纳米粒子、碳纳米管等在体内造成聚积，利用免疫刺激作用来抑制肿瘤细胞的转移、生长，从而减小肿瘤的尺寸，最终造成肿瘤细胞凋亡。因此，改造碳纳米结构，在成像、吸附、药物装载与靶向运输等生物医学工程方面有潜在的应用价值。

银纳米粒子杀菌活性远高于银离子，在杀菌抑菌方面得到广泛的应用，可用于外科手术中的伤口愈合、药学、生命科学等生物和临床医学领域[15]。金纳米粒子有较好的生物相容性，功能化的金纳米粒子可用于生物分析、药物检测、临床诊断等生物医药领域，可作为纳米探针检测重金属离子、三聚氰胺等小分子，也可检测DNA、蛋白质等生物大分子，还可以用于对细胞表面和细胞内部的多糖、核酸、多肽等的精确定位。镍纳米粒子固定在海藻酸水凝胶中，通过热敏感粒子与镍磁纳米粒子交联形成囊状结构，组成热磁双敏感的磁性纳米粒子[24]。在交变磁场下缓慢释放水凝胶中的镍纳米粒子，通过远程调控来激发水凝胶中成纤维细胞的凋亡。

无机纳米材料的类别不同（见表1），在尺寸、形貌上有很大的变动范围，因其核心材料的量子特性，已日益成为涉及临床诊断、成像和治疗的手段，为纳米材料在生物医学上的应用提供更多的可能[51]。

表1 无机纳米材料的类别及其在生物医学上的应用

3 展望

纳米技术作为新时代的疾病治疗模式，为未来的临床用药提供了新的可能，在生物医学的应用上有很大的前景。目前，癌症治疗主要包括手术、放疗和化疗等手段，而药物剂量增多会造成副作用。纳米粒子可以作为靶向药物载体、成像造影剂、化疗、热疗、磁疗系统，可通过血脑屏障，在治疗神经系统疾病中有很大的潜力，有望成为攻克癌症的新手段[52]。

无机纳米材料在药物载体、临床诊断和治疗等方面有广阔的应用前景，但目前的研究大多处于实验阶段。无机纳米材料在生物医学应用中有待解决的问题包括：（1）提高疾病治疗的针对性、靶向性和可调控性；（2）使无机纳米材料相对固定在肿瘤细胞表面，不至于扩散到正常组织，从而提高肿瘤部位的有效浓度，减少毒副作用；（3）纳米材料有潜在的毒性，可降低纳米材料的毒副作用以达到临床应用的标准[53]；（4）寻找优质材料，优化结构，提高材料的生物相容性、生物安全性，并针对不同的药物溶解性设计特定的载体和功能材料骨架，增加细胞的摄取和利用[54]；（5）生物合成方法与其他合成方法相结合，无机与有机材料组合成复合材料，组装成集检测与治疗于一体、多靶点的功能材料[55]；（6）了解无机纳米材料在生物体内的作用条件、运行机制和降解过程。随着无机纳米技术、有机合成技术、生物技术以及激光共聚焦、X线衍射（X-ray diffraction，XRD）、MRI等现代化检测技术的发展，这些问题将逐步得到解决，使无机纳米材料成为可应用于临床的多功能生物医学材料，提供更广阔的疾病治疗和药物输送平台。

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（收稿：2014-10-20 修回：2015-02-25）

Inorganic nano-materials and their application in biomedicine

LI Jun,LI Xiao-tong,ZHAO Ming
(School of Chemical Biology and Pharmaceutical Sciences,Capital Medical University,Beijing 100069,China)

Various kinds of inorganic nano-materials were summarized,including mesoporous silica nano-particles,nano carbon,magnetic iron,cerium oxide,silver nanoparticles,gold nanoparticles,nickel and etc.The nano-materials were compared for development,characteristics and advantages,which behaved well in environment compatibility,low cost and biocompatibility and low toxitiy.The research and application of the nano-materials were reviewed in biomedicine,clinical diagnosis and disease prevention.[Chinese Medical Equipment Journal，2015，36（7）：97-101，105]

inorganic nano-materials;biomedicine;drug carrier

R318；TB3

A

1003-8868（2015）07-0097-06

10.7687/J.ISSN1003-8868.2015.07.097

北京市教委专项（PXM2013-014226-07-000025，PXM2013-014226-07-000001）；首都中医药研究专项（14ZY09）；首都医科大学科研基金（自然类2014ZR26）

李 珺（1974—），女，副教授，主要从事分析化学和纳米材料方面的教学与研究工作，E-mail：lijun88@ccmu.edu.cn。

100069北京，首都医科大学化学生物学与药学院（李 珺，李晓桐，赵 明）

赵 明，E-mail：maozhao@126.com