一种不对称合成普瑞巴林的新工艺

孙家强 叶伟平 徐俊烨 Andrew Toroa Phillis(惠州市莱佛士制药技术有限公司，广东 惠州 516000)

瑞巴林（CAS：148553-50-8）为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。本药的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中，本药对各种癫痫模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似，但的活性为加巴喷丁的3-10倍。

该药由辉瑞公司于2003年提出注册申请，FDA于2004年12月份批准上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖尿病性外周神经病，疱疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。专利保护将于2013年10月到期。

文献报道的合成普瑞巴林的工艺较多，可以分为三类：(1)通过手性拆分得到关键中间体[1]-[3]。(2)第二类是使用酶法选择性的水解得到关键中间体[4]-[5]。第三类是在关键起始物料中使用手性中间体。但目前才用的工艺，无论使用拆分技术，不对称合成技术以及使用手性原材料技术，均存在收率过低，反应步骤多，工艺条件苛刻等缺点。

本文报道一种由手性不对称有机催化剂催化合成普瑞巴林，合成路线如下：

1 实验部分

1.1 材料与仪器

质谱采用Bruker-LC质谱仪，核磁采用Bruker 400M核磁共振仪，液相采用岛津LC-15。ee值测试采用衍生化测试方法。本文所有试剂采用市售工业级。实验操作

1.2 Pentanidium的制备

Pentanidium的制备参照专利CN 2012101480609制备，所得化合物为类白色粉末。MS(ESI+):515(M+1),1HNMR(CDCl3):7.41-7.46(m,12H),7.34-7.35(t,8H),4.86(s,4H),4.17-4.19(t,1H),3.16-3.17(d,2H),2.80(s,12H),13CNMR(CDCl3):159.61,136.08,129.07,127.93,71.10,48.50,31.98,IR(KBr,cm-1):3396,2997,2881,1611,1582,1516,1454,1368,1284,1227,703.

1.2.1 化合物4的制备

室温条件下，在干燥的100 mL单口烧瓶里面加入物料异戊醛11.3g，正己烷50mL，乙酸0.75g，二（正）丙胺0.63g，搅拌均匀后加入物料丙二酸二乙酯20.0g。升温回流，接分水器分水，直到无水产生。停止加热搅拌，自然冷却到室温，加入25mL水洗，分出有机相，再用20mL 1mol/L NaOH水溶液洗涤一次，最后用5%NH4Cl水溶液洗涤一次，有机相浓缩，得到剩余物为黄色液体，精馏蒸出目标产物25.7g。收率：86.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3):6.99-7.02(t,1H,-C=CH),4.27-4.32(q,2H,-OCH2CH3),4.20-4.25(q,2H,-OCH2CH3),2.17-2.20(t,2H,-CH2C=CH),1.78-1.84(m,1H,-CH(CH3)2)，1.25-1.34（m，6H，2 ×-OCH2CH3），0.99-1.01(d,6H,-CH(CH3)2)。

1.2.2 化合物5的制备

室温条件下，在干燥的100mL单口烧瓶里面加入化合物4（20.0 g）,硝基甲烷26.8g,搅拌均匀，降温到-5℃-0℃，加入pen⁃tanidium 0.42g,并在此温度下搅拌反应12h。加入30mL 2mol/L的盐酸水溶液，搅拌下，加入饱和氯化钠溶液20mL，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，用10mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用水10mL洗涤两次，乙酸乙酯层减压蒸馏的浅黄色油状液体20.4g。收率：72.3%，ee值89.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3,):4.50-4.54(q,2H,-CH2NO2),4.19-4.24(m,4H,2×OCH2CH3),3.60-3.62(d,1H,-CH(OEt)2),2.89-2.97(m,1H,-CHCH2NO2),1.62-167(m,1H,-CH(CH3)2),0.90-0.93(d,6H,-CH(CH3)2),1.25-1.29(t,6H,2×OCH2CH3)

1.2.3 化合物1的制备

称取化合物510.0g于500mL三口瓶中，加入1mol/L盐酸180mL，提高反应温度至回流。缓慢滴加入硫酸1.00mL，使反应在敞口环境下搅拌反应2h。TLC检测原料消失后，反应液用高纯氮气置换三次，并在保持氮气通入下分批加入锌粉6.5g，密闭反应，搅拌回流10h。TLC检测中间体消失后，将反应液冷却至室温。过滤，收集滤液。滤液用乙酸乙酯30mL洗涤三次，收集水层。提高反应温度值75℃，水层调节pH至7.0,反应液中有大量白色絮状物析出。趁热过滤，收集滤液。

滤液中加入活性炭0.5g，75-80℃搅拌30min，趁热过滤，滤液用0.1mol/L盐酸调节反应液pH至4.8-5.2。缓慢降低反应温度值-5-0℃，并在此温度下搅拌1h，过滤，在70℃下减压干燥后得白色固体4.75g。收率86.3%，纯度99.0%，异构体纯度99.9%.MS(ESI+):160(M+1),319(M×2+1),1HNMR(400MHz,D2O,):2.93-3.04(m,2H,-CH2NH2),2.13-2.36(m,3H,-CHCH2COOH)，1.61-1.71(m,1H,-CH(CH3)2),1.21-1.24(t,2H,-CHCH2CH),0.88-0.91(dd,6H,-CH(CH3)2).13CNMR:180.54(-COOH),67.00 43.22(-CH2NH2),40.29(-CHCH2CH),40.12(-CH2COOH),31.20(-CHCH2COOH),23.90(-CH(CH3)2),21.52(-CH(CH3)2),21.05(-CH(CH3)2).IR(KBr,cm-1):3428,2956,2923,2987,2873,2603,2209,1644,1552,1469,1389,1334,1278,701

2 结语

本文报道的合成路线仅通过三步化学反应得到普瑞巴林原料药，为目前报道最短的合成路线，且该工艺具有环境友好，收率高等优势。其中不对称加成步骤，通过手性不对称相转移催化剂使得ee值达到89.6%。具有良好的工业化前景。

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