胸腺肽α1结合抗凝与单纯抗凝治疗深静脉血栓形成的对比研究

孙红芝,李新军

胸腺肽α1结合抗凝与单纯抗凝治疗深静脉血栓形成的对比研究

孙红芝,李新军

目的:对比深静脉血栓形成患者予胸腺肽α1结合抗凝与单纯抗凝的疗效。

方法:经下肢静脉彩色超声确诊为深静脉血栓形成的患者92例，采用随机数字表将病例随机分为胸腺肽α1结合抗凝组（45例）、单纯抗凝组（47例）。比较胸腺肽α1结合抗凝组和单纯抗凝组治疗前后深静脉血栓变化。

结果:治疗4周后，胸腺肽α1结合抗凝组（136支）与单纯抗凝组（145支）比较，血栓完全溶解的血管支数分别为67支（49.26%）和54支（37.24%）；血栓进展或复发的血管支数分别为6支（4.41%）和16支（11.03%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

结论:对深静脉血栓形成患者，胸腺肽α1结合抗凝的疗效优于单纯抗凝。

深静脉血栓; 深静脉血栓形成;胸腺肽α1;免疫调节

Methods: A total of 92 patients with lower extremity vascular ultrasound confirmed diagnosis of DVT were studied. The patients were randomly divided into 2 groups for treatment: Combination group, the patients received thymosin α1 combining anti-coagulation medication, n=45 and Simple group, the patients received only anti-coagulation medication, n=47. The changes of their deep venous thrombosis condition after treatment were compared between 2 groups.

Results: By 4 weeks treatment, the proportion of completely dissolved thrombus in Combination group and in Simple group were 67 branches (49.26%) and 54 branches (37.24%); the thrombus progression and recurrence condition were 6 branches (4.41%) and 16 branches (11.03%), all P＜0.05.

Conclusion: Thymosin α1 combining anti-coagulation medication has the better effect than simple anti-coagulation medication for treating DVT patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:556.)

深静脉血栓形成指血液在深静脉内异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺栓塞，两者统称为静脉血栓栓塞症[1]。其溶栓、抗凝治愈率较低，发生的基础条件或为联合免疫功能缺陷/紊乱，异性抗原不能被及时有效清除，导致静脉内炎症反应。经人类基因表达谱芯片比较，肺栓塞患者NK细胞表面活化性受体的mRNA、干扰素基因表达及T淋巴

细胞CD3G、CD3D的mRNA表达均下调[2]。因此，对静脉血栓栓塞症患者在溶栓、抗凝同时加用免疫调节治疗或成为提高本病疗效的新思路。胸腺肽（又名胸腺素）是人体胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽，胸腺肽α1是其主要活性成份。多项研究显示胸腺肽α1可通过刺激T细胞增殖和成熟、增强巨噬细胞的吞噬作用、下调促炎因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和未修饰的toll样受体表达等途径早期激活先天免疫功能，可能被开发为一种新的免疫调节剂[2-4]。本研究对深静脉血栓形成患者在抗凝治疗同时予胸腺肽α1调节免疫功能，并与单纯抗凝治疗相比较，以评价胸腺肽α1治疗静脉血栓栓塞症的疗效。

1 资料与方法

选取经下肢静脉彩色超声确诊为深静脉血栓形成的患者92例，采用随机数字表将病例随机分为胸腺肽α1结合抗凝组45例、单纯抗凝组47例。2组患者基本临床资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性（表1）。所有受试者入组前6个月均未应用胸腺肽、干扰素等抗病毒或免疫调节药物或糖皮质激素等免疫抑制剂；无抗凝禁忌证；排除过敏体质者。本研究经我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 两组基本临床资料比较

治疗方案：胸腺肽α1结合抗凝组：低分子肝素（依诺肝素）剂量100 u/kg，皮下注射12 h 1次，应用后24 h内加用口服抗凝剂华法林，初始剂量2.0～3.0 mg/d，24～48 h内给予胸腺肽α1（迈普新，成都地奥九泓制药厂，规格1.6 mg /瓶，西林瓶 1瓶/盒，国药准字H20020545），剂量1.6 mg（以1 ml注射用水溶解）,皮下注射4 d 1次，疗程4周。单纯抗凝组：低分子肝素（依诺肝素）剂量100 u/kg，皮下注射12 h 1次，应用后24 h内加用口服抗凝剂华法林，初始剂量2.0～3.0 mg/d, 24～48 h内给予0.9%生理盐水，剂量1 ml,皮下注射4 d 1次，疗程4周。2组患者治疗期间监测国际标准化比值（INR）， 2.0～3.0为抗凝达标，达标后监测频率4 d 1次。

观察内容：治疗前24 h内及治疗后28 d行下肢深静脉彩色超声检查，目标血管包括髂静脉、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉,采用中频或低频线阵探头，静脉模式检测每位患者深静脉血栓形成累及静脉支数，探测各静脉横断面及长轴断面，压迫检查静脉是否通畅，用彩色血流图像和频谱多普勒检查血流模式，综合判断血栓及血流变化。治疗前后检查者为同一彩色超声医师，且对患者分组情况不知情。评价标准： （1）血栓完全溶解：治疗前存在下肢深静脉血栓，治疗后下肢深静脉血栓消失； （2）血栓部分溶解：血栓体积缩小，累及血管血流部分恢复； （3）血栓进展或复发：治疗前无血栓的静脉内新发血栓或发生深静脉血栓形成的静脉内再发新鲜血栓。记录指标：治疗前深静脉血栓形成累及静脉支数，治疗后深静脉血栓形成完全溶解、部分溶解、进展或复发的静脉支数。脱落为治疗期间发生与本药无关的新的病情变化如出血并发症或并发其他疾病不宜继续治疗者；不良事件与本药有关而需中止治疗者。终止治疗为受试者死亡。

统计学分析：采用SPSS19.0统计软件包进行统计学分析，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率检验，以α=0.05为检验水准。

2 结果

治疗4周后所有受试者复查下肢静脉超声结果（表2）：胸腺肽α1结合抗凝组与单纯抗凝组血栓完全溶解的血管支数分别为67支和54支，占各组治疗前深静脉血栓形成累及血管支数的比例分别为49.26%和37.24%，差异有统计学意义（P=0.042）；胸腺肽α1结合抗凝组与单纯抗凝组治疗后血栓进展或复发的血管支数分别为6支和16支，占各组治疗前深静脉血栓形成累及血管支数的比例分别为4.41%和11.03%，差异有统计学意义（P=0.039）。未发现严重不良反应，无病例脱落或终止治疗。

表2 两组治疗前后深静脉血栓形成累及血管支数比较（支）

3 讨论

本研究资料显示，胸腺肽α1结合抗凝与单纯抗凝治疗比较，血栓完全溶解的血管支数显著提高（P=0.042）；血栓进展或复发的血管支数显著降低（P=0.039），提示对深静脉血栓形成患者在抗凝基础上加用胸腺肽α1调节免疫治疗可加快深静脉血栓溶解，预防血栓进展或复发。

胸腺肽α1由28个氨基酸组成，由于它的多效性，已经作为免疫调节剂治疗多种疾病，包括病毒感染、免疫缺陷、恶性肿瘤等[5]。胸腺肽α1能增强T细胞、树突状细胞（DC）的免疫效应，激活多种信号通路，调节细胞因子和趋化因子的作用，阻止类固醇激素诱导的胸腺细胞凋亡[5]。静脉血栓栓塞症患者NK细胞表面活化性受体的mRNA表达、干扰素基因表达、T淋巴细胞CD3G、CD3D的mRNA表达等均下调，提示体内存在联合免疫功能缺陷/紊乱[2]，胸腺肽α1可能通过增强以上免疫细胞的作用促进血栓溶解、预防血栓进展或复发。随着基础和临床研究的深入，胸腺肽α1在静脉血栓栓塞症发生发展过程中的作用将得到进一步证实。本研究两组患者抗凝达标后监测INR的频率为4 d 1次，利于控制两组间的抗凝达标率，同时提高了抗凝效果。对病情缓解不明显的患者，提示胸腺肽α1的疗效还受其他因素影响，比如应用剂量、时间、病程长短、个体差异等。另外，基础研究发现深静脉血栓形成发病因素较多，郑永红等[6]应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性方法进行5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性分析发现，MTHFR C677T基因多态性中TT基因可能是原发性下肢深静脉血栓形成的一个重要风险遗传因子。国外对分子遗传流行病学家系研究表明：深静脉血栓形成和肺动脉栓塞除了后天性的危险因子外，部分患者具有先天性易患深静脉血栓形成因素，包括活性蛋白C抵抗、蛋白S和抗血栓素Ⅲ遗传缺陷、凝血因子V突变等[7]。这些均可能影响深静脉血栓形成患者病情转归。本文提示：对深静脉血栓形成患者，胸腺肽α1结合抗凝的疗效优于单纯抗凝。

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Comparative Study of Thymosin α1 Combining Anti-coagulation Medication and Simple Anticoagulation Medication for Treating the Patients With Deep Venous Thrombosis Formation

SUN Hong-zhi, LI Xin-jun.
Hebei North University, Zhangjiakou (075061), Hebei, China

Objective: To compare the therapeutic effect of thymosin α1 combining anti-coagulation medication and simple anticoagulation mediation in treating the patients with deep venous thrombosis (DVT) formation.

Deep venous thrombosis; Deep venous thrombosis formation; Thymosin α1; Immunological regulation

2015-02-28）

（编辑：汪碧蓉）

075061 河北省张家口市，河北北方学院（孙红芝）；河北北方学院附属第二医院 心血管内科（李新军）

孙红芝 硕士研究生 主要从事心肺血管疾病防治 Email:sunhongzhi12@126.com

李新军 Email:lixinjun65@163.com

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A

1000-3614（ 2015 ）06-0556-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.06.011