比伐卢定与肝素用于急性冠状动脉综合征患者急诊经皮冠状动脉介入术的疗效荟萃分析

武耀宗 木胡牙提 何鹏义 刘志强 杨玉春 张雷

比伐卢定（bivalirudin）是一种直接凝血酶抑制剂，可与凝血酶的催化位点及纤维蛋白原结合位点结合，而不与血浆蛋白结合，且不需要辅助因子，抗凝效果可预测性较肝素强，也不会引起肝素诱导的血小板减少症，药代动力学线性，半衰期短（25 min），在治疗过程中无需密切监测凝血功能［1-2］。但比伐卢定与肝素用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者急诊经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary interventions，PCI）治疗疗效仍存在争议，故以下将对ACS患者急诊PCI应用比伐卢定与肝素的安全性及有效性进行系统评价及Meta分析，以期为临床实践提供更可靠证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 急诊行PCI的ACS患者。

1.1.2 干预及对照措施 患者使用比伐卢定或者肝素制剂（包括普通肝素或低分子肝素）抗凝治疗，无论是否使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。

1.1.3 随访患者术后30 d内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs包括死亡、再次心肌梗死、再次血运重建）、急性与亚急性支架血栓及出血并发症的发生率。

1.1.4 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 无论是否使用盲法，语种为英语或中文。

1.1.5 排除标准 （1）观察性研究、动物实验和非原始文献、无明确分组人数；（2）研究基线资料不平衡者；（3）存在影响结局终点的因素：PCI术前长期服用华法林等抗凝药物治疗；有出血性疾病和倾向及血液系统疾病；有肝素诱导性血小板减少症；存在心原性休克；恶性肿瘤等；（4）采用溶栓治疗而非PCI术；（5）纳入行冠状动脉旁路移植的患者；（6）未能获得全文或文献数据和信息不全；（7）怀孕；（8）对所研究的药物或者碘剂过敏。

1.2 检索策略

全面检索 PubMed、MEDLINE、Embase、Elsevier、Cochrane图书馆数据库及中国万方、中国知网（CNKI）数据库，外文文献以 “randomized trial，randomized controlled trial， bivalirudin， hirulog，anticoagulation，unfractionated heparin，acute coronary syndrome， myocardial infarction， reperfusion， primary angioplasty， coronary angioplasty， percutaneous coronary intervention”为检索关键词。中文文献以“肝素、比伐卢定、经皮冠状动脉介入治疗、随机对照试验”为检索关键词。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，检索年限为“1990年1月至2015年5月”。

1.3 资料提取

由两名研究员独立检索和评价相关文献，决定研究是否被纳入，如有分歧则讨论解决。提取的资料包括研究的一般情况（包括研究名称、发表年份、样本量、疾病种类、随访时间、比伐卢定及肝素的用量及时间、伴随用药）；研究终点包括短期（住院期间至30 d）的MACEs（死亡、再次心肌梗死、再次血运重建）及术后出血并发症、急性与亚急性支架血栓等数据。

1.4 质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险（图1）。

图1 纳入研究偏倚风险图

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先采用χ2检验分析各研究结果间的异质性，检验水准设为α=0.1，同时结合I2判断异质性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，提示各研究结果间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1和（或）I2≥50%，提示各研究结果间存在统计学异质性，若无明显的临床异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析。临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或仅行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献543篇，经过逐层筛选后，最终纳入12个RCT［3-14］，共26 822例患者。文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见图1。

2.3 Meta分析结果

图2 文献筛选流程及结果

2.3.1 比伐卢定与肝素对ACS患者短期出血事件发生率影响的比较 比伐卢定组为4.52%（610/13 495），肝素组为7.27%（862/11 855）。 异质性检验结果为P＜0.1，I2=78%，采用随机效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组短期出血事件发生率低于肝素组，两组比较差异有统计学意义（RR=0.61，95%CI：0.46 ～ 0.81，P=0.000 8），见图3。

2.3.2 比伐卢定与肝素对ACS患者全因死亡发生率影响的比较 比伐卢定组为 1.79%（239/13 376），肝素组为 1.90% （222/11 700）。 异质性检验结果为P＞0.1，I2=3%，采用固定效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组与肝素组比较差异无统计学意义（RR=1.02，95%CI：0.85～1.22，P=0.85）。

2.3.3 比伐卢定与肝素对ACS患者心肌梗死发生率影响的比较 比伐卢定组为 4.86%（650/13 376），肝素组为 3.92% （459/11 700）。 异质性检验结果为P＜0.1，I2=45%，采用随机效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组与肝素组比较差异无统计学意义（RR=1.15，95%CI：0.95 ～1.40，P=0.16）。

图3 比伐卢定与肝素对ACS患者短期出血事件发生率影响的比较

表1 纳入RCT研究的基本特征

2.3.4 比伐卢定与肝素对ACS患者30 d支架血栓发生率影响的比较 比伐卢定组为1.60%（167/10 500），肝素组为1.16%（99/8 549）。异质性检验结果为P＜0.1，I2=51%，采用随机效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组与肝素组比较差异无统计学意义（RR=1.36，95%CI：0.89 ～2.07，P=0.15）。

2.3.5 比伐卢定与肝素对ACS患者急性与亚急性支架血栓发生率影响的比较 急性支架血栓（＜24 h）：比伐卢定组为 1.34% （55/4 092），肝素组为0.33%（16/4 803）。异质性检验结果为 P＞0.1，I2=7%，采用固定效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组急性支架内血栓发生率高于肝素组（RR=3.76，95%CI：2.12 ～6.66，P ＜0.000 01）。

亚急性支架血栓（24 h～30 d）：比伐卢定组为0.733%（30/4 092），肝素组为 0.77% （37/4 803）。异质性检验结果为P＞0.1，I2=12%，采用固定效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组与肝素组比较差异无统计学意义（RR=0.88，95%CI：0.54 ～1.42，P=0.60），见图4。

2.3.6 比伐卢定与肝素对ACS患者再次血运重建发生率影响的比较 比伐卢定组为2.95%（387/13 109），肝素组为 2.38% （266/11 170）。 异质性检验结果为P＞0.1，I2=26%，采用固定效应模型进行数据合并。结果显示比伐卢定组与肝素组比较差异无统计学意义（RR=1.15，95%CI：0.98 ～1.34，P=0.08）。

图4 比伐卢定与肝素对ACS患者急性与亚急性支架血栓发生率影响的比较

3 讨论

2012年欧洲心脏协会关于ST段抬高型心肌梗死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）治疗指南建议，比伐卢定可作为直接PCI治疗的常规抗凝药物（Ⅰ，B）［15］。 同年，中国 PCI指南也新加入了比伐卢定的相关内容并建议，比伐卢定可用于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（极高危缺血风险组、中高危缺血风险组）及STEMI患者的抗凝治疗（Ⅰ，B）［16］。

急诊PCI术中通常使用肝素（加用或不加用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂）或直接凝血酶抑制剂比伐卢定进行抗凝治疗。多中心 HORIZONS-AMI［10］研究显示，术中应用比伐卢定（无术后延长注射）与肝素加用GPⅡb/Ⅲa抑制剂相比，可降低30 d内主要出血事件以及净临床不良事件的发生率，但代价是急性（＜24 h）支架血栓发生率增高。

HORIZONS-AMI［10］和 EUROMAX［6］两项研究均报道称，在行PCI治疗的STEMI患者中，与肝素或肝素+GPI相比，比伐卢定能够显著减少出血的发生，但会增加急性支架内血栓的发生，而对亚急性支架内血栓和主要不良心脑血管事件（全因死亡、再梗死及靶血管血运重建）则无影响。上述研究均指出比伐卢定可以降低心原性死亡［19］。

与之相反，HEAT-PPCI［8］单中心随机对照研究结果显示，比伐卢定与单用肝素（15.5%的患者临时应用了GPI）相比会明显增加再梗、急性支架内血栓和主要不良心脑血管事件的发生率，但在出血方面却无显著差异。HEAT-PPCI研究中非常引人关注的是其大量采用桡动脉路径，同时很少设定排除标准。尽管如此，其研究结果显示应用比伐卢定后的缺血事件，特别是支架内血栓的发生率明显高于之前的类似研究。该研究中比伐卢定应用时间短，且活化凝血酶时间较之以往的研究偏低，但其肝素组的活化凝血酶时间却与之前的研究一致。

2015年，BRIGHT 试验［5］表明，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者应用比伐卢定与肝素联用或不联用替罗非班，30 d结局MACEs，支架血栓及急性支架血栓的发生率在比伐卢定组、肝素组、肝素联用替罗非班组之间差异无统计学意义。BRIGHT研究［5］并未发现比伐卢定组较其他两组肝素治疗组更易发生急性支架血栓。这一发现可能并非源于种族差异［17］，因为BRIGHT研究中肝素对照组的支架内血栓发生率与早前一些研究是相近的［6，8，10］。 与早前研究报道不同，BRIGHT 研究并未显示比伐卢定组患者PCI术后4 h内支架内血栓发生率明显增加。在BRIGHT研究中，所有比伐卢定组患者在PCI术后仍接受平均3 h的高剂量（1.75 mg·kg-1·h-1）比伐卢定持续滴注。氯吡格雷在STEMI患者中药效发挥有所延迟［18］，而由于比伐卢定本身具有抗血小板活性，所以这种延续用药可以在氯吡格雷起效前的危险期内起到足够的抗栓保护作用。

本研究对ACS患者急诊PCI应用比伐卢定与肝素的安全性及有效性进行了系统评价及Meta分析，我们主要发现：第一，比伐卢定与肝素相比，全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、30 d内支架血栓及24 h～30 d支架血栓的发生率差异无统计学意义；第二，比伐卢定与肝素相比可以降低短期出血事件的发生率；第三，比伐卢定与肝素相比会增加24 h内急性支架血栓形成的风险。2015年，Capodanno等［19］纳入5项RCT（n=10 350），结果显示STEMI患者行PCI时，比伐卢定与普通肝素相比并不能降低MACEs、30 d支架血栓的发生率，但比伐卢定较肝素能降低短期出血事件发生率。本研究结果虽然与既往Meta分析结论相似，但纳入研究的患者与既往Meta分析不同，本研究纳入的均为ACS患者，纳入临床试验的证据级别较高、较新，且纳入研究患者的样本量较大。

本研究存在一定的局限性：（1）研究偏倚：入选研究的干预措施、纳入研究的患者基本特征、研究对象的纳入与排除标准、用药剂量、药物的剂型存在差异，导致研究存在异质性，可能对研究结果产生一定的影响；（2）由于纳入研究的患者的基本数据缺失，使得针对糖尿病患者、肾功能不全患者的亚组分析难以实现；（3）纳入研究数量仍不足。

综上所述，ACS患者行PCI时，比伐卢定与肝素相比，全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、30 d内支架血栓及24 h～30 d支架血栓的发生率相似，比伐卢定可降低短期出血事件的发生率，但患者24 h内支架血栓的发生率增高。本研究结论尚待开展更多设计严谨、大样本的RCT进一步验证，并尽可能延长随访时间以观察远期疗效。