糖尿病种植体骨结合机制研究进展

程可　张静莹

摘要：口腔种植义齿是一种具有良好咀嚼、美观效能的修复方式，经过不断的发展，如今被广泛地用于牙列缺损及牙列缺失的修复当中，但在临床工作中，糖尿病种植体骨结合能力差，存在较高的风险性，是口腔种植义齿手术的绝对或相对禁忌症。本文就糖尿病影响种植体骨结合的具体机制作一综述。

关键词：糖尿病；种植体；骨结合

中图分类号：R2 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）17-0081-02

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以增加血浆葡萄糖水平为特征的代谢紊乱类疾病。近年DM的发病率逐年上升，其中中国DM患病率为5.7%，统计到2030年葡萄糖耐量减低的人数将从现在的3320万上升达到5430万。种植修复因其在咀嚼和美观等方面的优势，现已成为应用前景良好的义齿修复方法。但DM一直以来是牙种植手术的绝对或相对禁忌症。由DM引起的病理改变，胰岛B细胞数量减少，全身小血管和微血管病变及离子代谢紊乱等可影响骨愈合和骨代谢，从而影响种植体的成活率。种植体的10年成活率，下颌可达90%以上，上颌可达80%以上，十年的种植成功率只有68.75%。因此，如何提高DM患者牙种植成功率是目前口腔种植领域需要亟待解决的问题之一。目前DM影响种植体骨结合的具体机制尚不清楚，本文就DM对种植体骨结合机制作一综述。

一、DM导致抵抗力下降影响骨整合

骨整合是指在光学显微镜下，植入体与骨组织之间呈现的无纤维结缔组织界面层的直接接触。将种植体植入骨组织后，首先形成适应层，适应层主要是由骨髓内的生物高分子如蛋白质、脂质等吸附在被血块包绕的种植体表面，由于骨损伤和植入压力使部分骨组织吸收，此时是组织破坏与增生同时发生的修复期；接着吞噬细胞吞噬吸收适应层，然后形成化学性钙化层，钙化层的形成主要是由于种植体表面聚集了一些骨髓内细胞而形成的种植体-细胞间有机结合，适应层内磷灰石化学析出而形成，成骨细胞分化；继而种植体周围开始形成胶原纤维，逐步完成骨结合。由糖尿病引起的病理改变，如心血管病变、免疫反应低下，均可使牙周软硬组织对局部致病因子的抵抗力下降，从而影响骨整合。

二、DM使不同组织发生炎症反应

种植体周围炎的病变累及种植体植骨床和骨组织，其临床表现包括种植体周围袋形成、溢脓和瘘管形成、骨吸收甚至种植体松动等。DM能够通过诱发机体炎性状态，利用炎性介质影响成骨细胞与破骨细胞代谢，使骨改建失衡，最终导致骨丧失。根据Gristina的表面竞争理论，组织细胞和口腔致病菌在附着种植体表面时存在竞争关系。如果组织细胞先附着，由于组织细胞本身拥有的特性，如组织细胞完整的细胞膜，其本身的活力、宿主的功能性防御机制等都会阻止口腔致病菌在种植体表面的定植；如果口腔致病菌先附着，则会导致种植体周围感染，而且此时组织细胞将很难在种植体表面附着。糖尿病会导致动物伤口的感染，不利于其伤口的愈合，会导致致病菌先于组织细胞在种植体表面附着，最终会使种植体骨整合率下降，甚至导致种植失败。Liu等研究发现，将牙菌斑植入DM大鼠牙周7d后，DM组和对照组的破骨细胞数量无明显差异，将牙菌斑去除14d后，DM组破骨细胞数量及其活性明显增加，此时对照组骨形成量是DM组的2.4～2.9倍。由此可看出，DM增加炎症在组织中的浸润强度和持续时间，还可通过增加破骨细胞数量而增加骨吸收减少骨形成，使组织细胞不能附着，最终导致牙槽骨的吸收。

三、微血管病变

DM患者种植区域微血管病变机制与全身性微血管病变类似。长期高血糖状态下，线粒体内发生氧化应激反应生成过氧化物，氧化应激反应激活多元醇通路、PKC通路和己糖胺通路，葡萄糖可与氨基酸及蛋白质发生NEG反应并形成糖基化终末产物（advancedgly cosy lationend products，AGE），引起细胞渗透性损伤，使细胞和组织缺氧，造成微血管内皮细胞受损，影响血管的结构和功能，微循环障碍影响种植区域血供，使骨质生成减少，骨质丧失增加。

四、DM对骨代谢的影响

1.DM影响种植体周围成骨细胞分化。DM患者长期慢性高血糖产生的AGE可与成骨细胞表面受体RAGE结合，诱导间充质干细胞凋亡，使成骨细胞成骨能力下降，并抑制其分化。高血糖还可以通过促进成骨细胞增殖而抑制其分化；改变甲状旁腺素（控制体内钙磷代谢的主要物质）的应答反应，影响细胞外基质的黏连、生长和聚集。在DM大鼠和兔子模型中体内矿物质平衡明显失调，前期骨质产生和新骨形成明显减少，种植体与骨组织的结合降低了50%左右。这些研究均表明DM会降低种植体周围成骨性细胞的分化能力。

2.AGEs对骨代谢各项指标的影响。持续高血糖使DM大鼠血清AGEs水平升高，AGEs与骨密度、血清BGP之间存在负相关，可能是导致DM大鼠骨量下降、骨生物力学改变，种植体骨整合减少的原因之一。AGEs刺激单核/巨噬细胞、内皮细胞释放炎性因子，提高破骨细胞活性，加速骨吸收。AGEs可直接改变骨胶原的物理特性，抑制成骨细胞的表达与分化，使成骨细胞数量减少，活性降低，引起骨质疏松。

3.胰岛素分泌不足影响骨代谢。1，25（OH）2D3是一种维生素D代谢产物，生物活性极强，对钙、磷转运，骨胶原形成等均可起促进作用。胰岛素参与体内1，25（OH）2D3的合成和羟化，当胰岛素分泌不足时，导致1，25（OH）2D3的含量下降，从而影响骨形成。胰岛素还对腺苷酸环化酶起抑制作用，进而使环磷酸腺苷的生成量减少，由于环磷酸腺苷促进骨吸收，所以胰岛素可以间接减少骨吸收。糖尿病患者的胰岛素分泌不足，会导致骨外组织中的腺苷酸环化酶增多，继而影响环磷酸腺苷的含量增多，导致骨吸收。胰岛素分泌不足还会使肾小管对钙、磷的重吸收作用增强，尿中丢失大量的钙，由于代偿反应，动用骨钙，导致骨密度下降。

五、DM与继发性骨质疏松有关endprint

世界卫生组织把骨质疏松定义为“骨质密度水平标准差比年轻女性的平均值低2.5以上”。DM患者的代谢紊乱包括高血糖、代谢性酸中毒和胰岛素不足，可能这些因素共同造成了DM患者骨质丧失。DM患者尿中排出大量葡萄糖，钙、磷等矿物质也会随尿液大量流失。DM患者钙摄取不足，从而导致骨质丧失。低血钙可继发性引起甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素（PTH）分泌增多，刺激破骨细胞，导致骨质脱钙及骨质疏松。DM合并肾功能损害时，肾脏中1α-羟化酶的数量及活性降低，使1，25（OH）2D3合成减少，从而影响肠道对钙的吸收。许多DM患者性腺功能减退，而性激素（如雌激素、睾酮等）的缺乏又会加重骨质疏松。DM合并微血管及神经病变时，会影响骨的营养供给，造成骨营养障碍和骨质疏松。DM患者骨形成的速度仅为正常人的24%，DM并发骨质疏松状况下骨愈合不良，使种植体周围骨小梁减少、菲薄，造成种植体愈合过程中缺乏足够的支持组织，不利于种植体与骨组织的早期结合。

六、骨密度下降，骨接触率降低抑制种植体周围骨结合

DM患者种植体植入后的愈合初期，在靠近骨内外膜的区域，骨基质矿化水平下降，种植体周围新生骨不成熟，呈无序状态。DM大鼠植入种植体14d后，DM组和对照组相比，其种植体周围新生骨的容积明显较多，DM组的新生骨为未成熟的编织骨，对照组的新生骨为板层骨；植入种植体30d后，DM组种植体周围的新生骨由未成熟的编织骨转变为板层骨，和对照组相比，其种植体周围新生骨的容积明显较少。透射电镜显示，DM组种植体周围有软骨样细胞，其被一种软骨样基质包绕，在愈合早期，DM组大鼠骨-种植体接触显著低于对照组。在种植体周围200、400和600μm区域，DM组的骨密度与对照组相比明显较低。

综上所述，糖尿病对种植体骨结合的影响表现在许多方面且机制复杂，所以，目前为糖尿病患者进行种植手术需要谨慎考虑，如何提高糖尿病患者种植手术的成功率，仍然是广大学者今后努力研究的方向。

参考文献：

[1]Olson J W，Shernoff A F，TarlowJL，etal.Dental endosseous implant assessments in a type2 Diabetic population：a prospective study[J].IntJ Oral Maxillofac Implants，2000，（15）：811-818.

[2]Gristina AG.Biomateria-l centered in fection：microbial adhesion versus tissue in tegration[J].Science，1987，237（4822）：1588-1595.

[3]Liu R，Bal HS，Desta T，etal Diabetes enhances periodontal bone loss through enhanced resorption and diminished bone formation[J].J Dent Res，2006，85（6）：510-514.

[4]Nevins Hpfml.Dental implant considerations in the diabetic patient[J].Periodontology.2000，（23）：73-7.

[5]E.Balint，P.Szabo，C. F.Marshall，Sprague SM.Glucose-induced Inhibition of In Vitro Bone Mineralization[J].Bone.2001，（28）：21-8.endprint