专业组临床试验项目管理体系构建*

罗来敏，程晓华，杨小娟，陈钦开

(南昌大学第一附属医院1.肾内科;2.GCP中心，南昌 330006)

药物临床试验是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和(或)其他药效学方面作用、不良反应和(或)吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性[1]。我院国家药物临床试验机构是1986年卫生部首批确定的临床药理基地之一，已从最初的消化专业拓展为I期临床试验研究室和15个临床专业。特别是最近10年来，随着国内药物临床试验的发展，我院各专业药物临床试验工作得到蓬勃发展，作为我院国家药物临床试验机构的临床专业之一，近年来，肾病专业完成了包括国际多中心临床试验项目在内的10余项药物临床试验，紧密结合专业特点，通过不断学习和完善逐步构建了一套符合《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)要求且可操作性强的管理制度，并在实践过程中不断完善和更新。笔者结合多年来的理论和实践，概述专业组临床试验质量体系构建的心得与体会。

1 充分理解开展药物临床试验对学科建设的意义

认识开展药物临床试验的重要意义是做好这项工作的首要条件。对于各专业来说，日常临床和科研工作十分繁重，只有充分认识到这项工作的重要意义才能激励大家积极主动地参与其中。药物临床试验从国家层面来说是保证临床用药安全、促进新药研发和产业发展的重要措施。对于参与临床试验的各临床专业和研究者来说，也有着重要的意义。药物临床试验特别是国际多中心临床试验的申办方和具体组织实施的合同研究组织(contract research organization，CRO)，通常是国际知名的大型医药企业和CRO公司，他们代表了世界新的药物研究方向、先进的研究方法和完善的管理制度，有着和国际接轨的理念。他们对GCP制度的理解、研究细节的把握、数据真实性的执着以及对受试者权益的保护与尊重让专业组成员受益匪浅。参与过程中，专业组成员了解到国际新的药物治疗方法和进展，学习到科学、严谨、完善的研究设计方法，领会了客观、真实、准确的科研精神，并且有和国外同行甚至本专业国际知名专家交流的机会。这些使专业组成员开阔了眼界，扩展了思维。利用这些学到的知识和理念，经过自身的转化，就能提高本专业的研究水平和组织管理能力，缩短与世界先进水平的差距，提高学科建设高度。

2 注重对专业组软硬件设备的投入

要构建一个合格的药物临床试验专业，思想观念和规范制度的准备必不可少，这是软件配备的核心，切忌在准备不充分的情况下盲目开展试验，否则对受试者和申办方都是不负责任的行为，也会影响本专业的声誉。软件准备方面，首先是学习和掌握GCP规范，对所有参加试验的人员均进行GCP培训，这种培训不应该是一次性，需要定期、分阶段进行，务必使每个人都充分理解GCP的规定和要求，并贯彻到试验全过程[2]。GCP的基石是《赫尔辛基宣言》，它规定了在人体进行研究的基本原则和依据，其最重要原则就是“在医学研究中，医生有责任保护受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私，以及为受试者的个人信息保密”[3]，这种思想应该深入每个研究人员脑中并贯彻试验始终，这个原则应该凌驾于其他任何原则之上。要做到这点不能仅仅停留在口头上，需要切实贯彻在试验整个流程，这需要反复、着重灌输这个观念。其次，相关规范和制度的制定和实施也是重要的软件准备。要使不同的药物临床试验都能按GCP的要求实施，仅依靠研究者个人的热情远远不够，需要规范的制度来保证。笔者在机构办公室的帮助和指导下，结合自身专业特点制定了一系列规章制度和标准操作规程(standard operation procedure，SOP)，特别是制定了有肾内科专业特色的制度和SOP，如药物临床试验受试者绿色通道制度，血液透析、肾活检、腹膜透析、药物分发和使用、药物过量处理等SOP。这些制度和SOP能保证试验质量，统一试验标准，并能规避部分风险，保证受试者安全。制度和SOP制定后严格执行是关键，这也需要不断培训和灌输，定期检查非常必要。在硬件配置上专业组准备了专门的受试者接待室，以保护受试者隐私。试验文件及药品保管室配备了带锁的文件柜和药柜，并有专门用于试验的冰箱，试验所需可上网电脑、传真机、电话、离心机均有配置，同时在专业科室病房配有专门用于受试者救护的病床、心电监护仪、除颤仪、呼吸机及抢救药品等，以便出现严重不良事件(serious adverse event，SAE)时能及时抢救。

3 重视专业组研究团队建设

制度、SOP和具体事务都需要人去完成，要保证有足够的经过GCP培训的研究人员投入，否则一切都是空谈。笔者的经验是，在新项目有意向时就估计可能的工作量、项目开展的时间跨度，结合科室的工作安排，事先确定参与试验的人员，适当控制试验总量。在确定参与试验后，即指定相应的主要研究者(principal investigator，PI)，该PI要求至少是副主任医师以上职称，由于PI一般工作较繁忙，难以保证参与试验的每个过程，所以针对每个项目均配备一名研究助理(clinical research coordinator，CRC)，该 CRC 必须具有专业背景。PI和CRC有明确分工，PI负责试验的关键环节，如知情同意、受试者筛选等;CRC则负责事务性工作，如安排及准备受试者访视、文件整理归类等。另外尚需配备经过GCP及试验用药品管理相关专业培训的专门药物管理人员，负责药品的保管和发放[4]。本专业组参与的许多临床药物试验是在肾功能不全的受试者中开展，药物使用一旦过量可能对受试者造成极大损害，所以药物管理人员需要对受试者的服药进行重点说明和解释，必要时要求申办方印刷相应的用药指导发放给受试者，如果是静脉使用药物，要按临床用药的要求进行“三查十对”。此外，本专业还配备了专门的质控员，不定期抽查，以督促和纠正试验中出现的问题。

4 加强临床试验全过程的规范管理

4.1 试验前准备 临床试验前，专业组应该综合评估自身能力、适应证病源、抢救预案及设备、研究团队的资质和时间分配等各方面的情况，选择性参与力所能及的项目，切勿好高骛远，避免盲目参与临床试验，否则必将造成项目实施受阻、方案违背或SAE的发生和处理不当，影响临床试验的质量。主要研究者应在项目启动前组织研究团队仔细学习、讨论试验方案，熟悉相关文件、制度、试验各环节操作流程和操作规范，并进行专门的、有针对性的培训，确保严格按照方案的要求和流程完成研究。PI还需要认真阅读研究者手册，对该药物的研发过程、动物试验的情况、药动学、药效学及前期临床试验结果进行全面了解，评估试验风险并做好预先准备。对肾内专业来说，大部分受试者都存在肾脏病变，肾脏是药物排泄主要器官，肾脏损害受试者更容易出现药物蓄积，导致不良反应，所以需要更多关注药物PK/PD结果以及前期研究中出现过的不良事件，对有疑问的给药方式需向申办方提出异议。方案讨论会和专业启动会是这一时期最重要会议，笔者所在机构要求PI在方案讨论会上和组长单位及申办方充分沟通，在试验确定接纳并实施前要由PI在本专业召开专门的启动会。

4.2 试验运行中 我院国家药物临床试验机构建立了包括机构办公室、专业质控员和主要研究者的“三级质控”管理体系[5]以保证试验运行的质量。在专业内部管理方面为保证试验的顺利运行，参与的研究人员分工配合非常重要，既要各有侧重，又能相互监督、提醒。专业的做法是PI主要负责试验中的重要节点，例如入选标准排除标准的判断、知情同意的过程、实验室结果的审查、AE/SAE的判断及处理等。CRC的职责主要在流程管理上，例如入选筛选情况的填写、安排受试者在访视期内回诊、相关标本的收集和送检、报告的查收、病例报告本的填写等。药品保管员则负责药品的保管、药品保管条件的监测和登记、药品的发放和回收等。这三个角色虽然有分工，但也需要相互提醒、配合。例如:药品保管员如果发现受试者归还的药物数量与方案规定不符合，就应提醒PI，PI在询问受试者时需要特别关注服药情况。如果CRC在填写病例报告本时发现数据异常，PI没有对此说明，就需要提醒PI是否存在AE。除此之外，质控员需要负责日常抽查情况，其主要任务是检查试验是否按方案要求进行，相关文件是否及时、准确填写和归档，是否存在AE和SAE没有按要求报告及处理等。在试验进行过程中如果出现一些特殊情况，还应该及时召集全体人员进行沟通和讨论，寻求解决问题的方法，通过这样的管理能保证试验按要求进行。

4.3 试验结束后 试验结束后，所有参与试验的人员应该根据各自的分工整理好相关的资料和文件。PI应该对试验的数据进行核查，并对申办方可能的疑问进行答疑，如果存在没有恢复的AE，应该按方案要求继续访视;CRC应该整理好所有文件备查，确保所有数据可溯源;药品保管员则要清点剩余和回收的药品并登记;质控员则要做一次全面的核查。如果是组长单位，还需要审查其他中心的数据并与统计专家进行统计描述和统计分析，对可疑的数据进行核实，对试验结果进行分析和总结，最后完成总结报告。

5 结束语

目前我国药物临床试验处在高速发展时期，越来越多的国外新药试验选择在我国进行，在这种背景下我们应该抓住有利时机学习和掌握国外先进研究模式和管理理念，建立既有中国特色、符合中国国情，又能与国际接轨的整套药物临床试验体系。笔者所在专业已经参与和完成了包括国际多中心药物临床试验在内的10余项临床药物研究，做好这项工作关键在于以下几点:①保护受试者的利益是最高原则;②高度重视，责任到人，各负其责;③实事求是，有据可查。

[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003.

[2]蒋发烨，吴一龙，余细勇，等.药物临床试验机构对临床试验的组织管理和质量控制[J].医药导报，2011，30(3):400－402.

[3]第64届世界医学协会联合大会.世界医学协会赫尔辛基宣言[S].2013.

[4]程晓华，杨茗钫，刘丽忠，等.临床试验中试验用药品管理模式探讨[J].医药导报，2013，32(5):692 －693.

[5]程晓华，杨茗钫，吕农华，等.基于PDCA循环的药物临床试验质量管理[J].医药导报，2014，33(8):1111 －1113.