整合素与血管生成的关系研究进展

陈国欢(综述)，林群英(审校)

(福建莆田学院附属医院呼吸内科，福建 莆田 351100)



整合素与血管生成的关系研究进展

陈国欢※(综述)，林群英(审校)

(福建莆田学院附属医院呼吸内科，福建 莆田 351100)

摘要：整合素是一类由α、β两个亚基组成的异源二聚体，是一种细胞黏附分子；其配体是细胞外基质成分，参与细胞黏附、信号转导、血管生成等众多生理、病理过程，具有广泛的生物学功能。血管生成是指在微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统，此过程离不开整合素。整合素与众多促血管生成的细胞因子交互作用，通过参与内皮细胞的激活、迁移、增殖和抑制内皮细胞凋亡等过程，从而在血管生成过程中起重要作用。该文就整合素与血管生成的关系研究进展予以综述。

关键词：整合素；血管生成；内皮细胞；功能；机制

整合素是一种广泛分布于多种细胞表面的跨膜糖蛋白受体，大多为依赖于钙离子的亲异性细胞黏附分子。血管生成是组织生长、发育、创伤修复、慢性炎症发展、肿瘤浸润转移等生理、病理基础；整合素是调节血管生成极其重要的因子，其和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)特异性结合后介导细胞内外双向信号转导，在血管内皮细胞激活、迁移、增殖、抑制凋亡等过程中起重要作用[1]。近几年来，以整合素为靶点的研究方兴未艾，在一些恶性肿瘤的靶向治疗、缺血性心脏病的诱导性血管生成、血管增殖性疾病、炎症性疾病的治疗等领域有着众多的研究和临床应用。现就整合素与血管生成的关系研究进展综述如下。

1整合素的组成和结构

1.1整合素的组成整合素家族是由α、β两个亚基通过非共价键连接的异源二聚体分子，每种α、β亚基都是Ⅰ型穿膜糖蛋白[2]。α亚基相对分子质量为(120～180)×103，β亚基为(90～110)×103；哺乳动物中至少由18种α亚基(α1～α11、αL、αM、αV、αⅡb、αD、αE、αX)和9种β亚基(β1～β9)组成25种不同的整合素[3]。一种整合素可存在于多种不同的细胞表面，而一种细胞又可表达几种不同的整合素。整合素的两个亚基均含有3个区域，即长的胞外区(700～1100个氨基酸)、跨膜区和短的胞内区(20～60个氨基酸)；但β4亚基是个例外，其胞内区超过1000个氨基酸[4]。两个亚基功能各异，α亚基与基质特异性黏附有关，β亚基则主要参与细胞的信号转导；整合素可与ECM发生类似“受体-配体”的结合反应，主要通过识别配体分子中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(RGD)而发生粘连[5]。利用整合素和RGD序列特异性结合这一特点，科学家设计出高度针对肿瘤细胞治疗的药物和载体并应用于实验和临床的靶向治疗[6]。α亚基胞外区有一重复序列，这一结构可能有助于其与二价阳离子的结合，后者将影响配体的特异性和亲和性[3]。整合素α、β亚基的胞外区有一铰链样结构，由N末端球形区域相连形成，是胞外配体结合部位；跨膜区相对保守，但近膜区域变异多样，故功能不尽相同；整合素的胞内区通过一些肌动蛋白结合蛋白(如黏附斑激酶、黏附蛋白等)与肌动蛋白相连，导致胞内酶链系统激活并发生信号转导[7]。

1.2整合素的结构整合素的大体结构可概括为“一头连二腿”。 “一头”位于胞外区，是配体结合域，由α亚基中的β片层结构和β亚基中的Ⅰ结构域组成，两者形成凹槽结构，可结合含有RGD序列的小的环状多肽[8]；“二腿”则是指α亚基中的Calf1、Thigh、Calf2 3个结构域和β亚基中的Hybrid、PSI(plexin-semaphorin-integrin)、4个表皮生长因子样结构域和β尾部结构域[3]。

2整合素的配体

大多数整合素家族成员的配体是ECM成分(如层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、玻连蛋白、胶原蛋白、血小板凝血酶敏感蛋白、细胞间黏附分子1、C3b、血管细胞黏附分子、Von Willbrand因子等)；一个整合素分子可结合多种配体或单一配体(较少见)，不同的整合素也可结合相同的配体[9]。

3整合素的功能

整合素的功能因组成亚基不同而各异，其α/β组合形式决定着配体与受体结合的特异性；例如，β1亚基主要介导细胞与ECM的黏附；β2亚基主要介导白细胞间的相互作用；β3亚基主要介导血小板的聚集、血栓形成[3]。整合素通过介导信号转导发挥功能，其结构基础是灶性黏附，含配体-整合素-细胞骨架跨膜信息系统；整合素生物学功能广泛，参与和调节血管生成过程从而在肿瘤侵袭、浸润、转移等过程中起着重要作用；还可介导细胞增殖、迁移、细胞凋亡；调节白细胞募集、免疫应答；参与创面修复、血液凝固等[10-15]。

4血管生成

血管生成是指活体组织在毛细血管和毛细血管后微静脉的基础上生长出新的毛细血管性血管的过程。它是在血管生成因子的作用下，内皮细胞增殖、迁移形成血管条索并出芽、分支形成血管网络的复杂过程；其主要步骤为血管细胞外基膜和内皮基质降解；内皮细胞激活、增殖、迁移、形成管腔；内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基膜；周细胞包绕基膜，新生毛细血管成熟[16]。血管生成见于多种生理病理过程中(如动物胚胎发育、损伤和炎症的愈合、肿瘤浸润和转移、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎病灶破坏、动脉粥样硬化等)，且血管生成是一种复杂的、多步骤的过程，涉及在各种生长因子、黏附因子、抑制因子共同调节下，依靠内皮细胞、ECM、其他周围细胞三者间的相互作用才能完成[17]。

5整合素在血管生成中的作用及其机制

血管生成过程需要在众多细胞因子间以特定的时空方式相互调节下完成，其中恰当的整合素和ECM作用是血管生成十分重要的两个因素[18]。许多整合素分子均能影响血管生成(如αVβ3、α5β1、α2β1、α1β1等)，其中以α1β3尤为重要[19]。国内有研究表明，含有RGD序列的蛋白质、聚合物、药物、脂质体、病毒或基因运输载体等可特异地靶向结合到肿瘤细胞αVβ3表面，从而具有直接抗肿瘤细胞增殖、黏附、迁移、浸润和肿瘤血管新生等功能[20]。

5.1参与内皮细胞的激活和迁移αVβ3整合素可通过基质金属蛋白酶完成这一过程，其同时黏附基质金属蛋白酶和ECM，并促进内皮细胞分泌和诱导基质金属蛋白酶激活，后者可降解ECM成分，并使内皮细胞的特异性激活因子——血管内皮生长因子从ECM中释放出来，从而为内皮细胞迁移打下基础[21]。

5.2介导内皮细胞增殖微血管生成的一个重要步骤是激活后的内皮细胞增殖(从G1期进入S期)，此过程需要通过整合素与生长因子的协同作用；虽然两者都能激活细胞外信号调节激酶，但它们单独作用时均不足以刺激产生下游信号周期蛋白D1，而周期蛋白D1和p21的表达是内皮细胞从G1期进入S期所必须的[22]。故只有联合整合素和生长因子两种信号才能激活细胞外信号调节激酶，进而促进细胞增殖。

5.3抑制内皮细胞凋亡众所周知，体外无血清体外培养内皮细胞时，胞外基质的各种分子，如玻连蛋白、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、骨生成素等可保护内皮细胞免于凋亡；其机制是玻连蛋白和骨生成素与α5β3结合后通过鸟苷三磷酸结合蛋白原癌基因产物和酪氨酸激酶Src，诱导胞内核因子κB表达增加，促进细胞存活[23]。而α5β3中和抗体则可阻断这种作用，证明α5β3可抑制内皮细胞凋亡。不同的整合素抑制内皮细胞凋亡的机制不尽相同，αVβ3与胞外配体结合后通过丝裂原活化蛋白激酶途径抑制p53活性，降低p21WAF/CIP1(一种细胞周期抑制剂)的表达，结果Bcl-2/Bax比值增加、抑制内皮细胞凋亡[24]。与上实验方法相似，应用αVβ3的单克隆抗体后观察到p53基因被激活，p21表达上升，最终诱导内皮细胞凋亡[25]。

5.4整合素参与血管生成研究表明，促进血管生成的细胞因子主要有血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素、血小板来源的内皮细胞生长因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子β、存活蛋白、促红细胞生成素等，尤以前两者为重要；另一类促进血管生成的物质是黏附因子[26]。基质金属蛋白酶降解基膜糖蛋白及ECM成分后内皮细胞激活，整合素分子和配体相结合，通过介导血管内皮细胞的迁移和黏附，促进新生血管成熟和稳定[27]。实验表明，整合素α6亚基能增加生长因子50%生物学效能，而应用单克隆抗α6抗体后血管生成消失[28]。此外，α5β1在前列腺转移癌细胞中高表达，且与血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体正相关，说明α5β1整合素与肿瘤组织血管生成和转移密切相关[29]。整合素与多种细胞因子交互作用、相互协同，最终促进血管生成。

6小结

整合素和血管生成过程紧密联系，共同存在并参与众多生理、病理过程。通过研究，有望在某些炎症性疾病(如多发性硬化症、炎症性肠病)新的分子靶点药物研发、肺癌等恶性肿瘤侵袭转移的靶向治疗、预后判断和药物开发、缺血性心脏病的诱导性血管生成治疗、实现血运重构、改善心功能等领域开辟新思路，取得突破并应用于临床[30-32]。然而，整合素和血管生成两者之间的作用方式、机制及信号转导途径是很复杂的，随着对其研究的进一步深入，相信其会在更广阔的领域发挥更重要的作用。

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Research Progress on the Relationship between Integrin and Angiogenesis

CHENGuo-huan,LINQun-ying.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofPutianUniversity，Putian351100，China)

Abstract：As a kind of cell adhesion molecules，integrin is a heterodimer composed of α and β subunits.With extracellular matrix components as its ligand,integrin involves in a variety of physiological and pathological process,such as cell adhesion,signal transduction,angiogenesis,etc,,with a wide range of biological functions.Angiogenesis is the process of sprouting new capillary-based vascular system in the microvascular bed,it′s inseparable from the involvement of integrin.Integrin interacts with many cytokines stimulating vascularization and plays an important role in angiogenesis through participating in theactivation,migration,proliferation of endothelial cells,and inhibiting apoptosis of endothelial cell,and so on.

Key words：Integrin； Angiogenesis； Endothelial cell； Function； Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.014

中图分类号：R34

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0420-03

收稿日期：2013-07-22修回日期：2014-05-15编辑：相丹峰 2014-04-04修回日期：2014-07-30编辑：郑雪