血浆脑钠肽及N端脑钠肽前体与心力衰竭的研究新进展

阿米娜·马合木提(综述)，马建军(审校)

(新疆维吾尔自治区阿克苏地区第一人民医院心内科，新疆 阿克苏 843000)



血浆脑钠肽及N端脑钠肽前体与心力衰竭的研究新进展

阿米娜·马合木提△(综述)，马建军※(审校)

(新疆维吾尔自治区阿克苏地区第一人民医院心内科，新疆 阿克苏 843000)

摘要：慢性心力衰竭是临床上常见的心血管疾病，可伴发猝死、心律失常等其他心血管疾病，具有较高的发病率。血浆脑钠肽(BNP)及N端BNP前体(NT-proBNP)目前可作为心力衰竭、缺血性心肌病、高血压以及肺源性心脏病等疾病一种具有多种生物功能的多肽类激素，能够通过心脏的容量、负荷以及室壁张力而发挥利尿、排钠、扩管的作用。BNP/NT-proBNP可作为心血管疾病的检测指标。

关键词：心力衰竭；心血管疾病；脑钠肽；N端脑钠肽前体

心力衰竭主要表现为心脏泵血量减少，导致机体不能耐受较大的体力活动，生存率降低[1]。因为心力衰竭患者存在不同的临床特征，因此临床上并没有明确的诊断标准[2]。在美国，20岁以上的心力衰竭患者约500万人，且每年的新发病例可达67万人[3]。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是由Sudoh等[4]发现的。其作用机制是通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而发挥利尿、扩管的作用[5]。其主要存在于心室肌细胞内，当心室压力负荷或容量负荷过重，导致室壁受到牵拉或张力增加时，BNP会相应地增加，从而发挥作用[6]。近年来BNP作为评估心力衰竭程度的生物标志物[7]，一直是热门话题，现就BNP及N端BNP前体(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)与心力衰竭的研究进展进行综述。

1BNP/NT-proBNP的生理学特性

1.1BNP/NT-proBNP的合成与释放研究发现，BNP存在于人体的多个部位(如心脏、肺、脊髓等)，且心脏的分泌量高于脑组织，可以说是心脏分泌的神经激素[8]。人类BNP基因位于第1号染色体上短臂的末端，由32个氨基酸组成，其中包括3个外显子和2个内含子，且拥有不稳定“TATTTAT”核苷酸序列，提示BNP的合成和分泌均为爆发式出现[9]。当心肌细胞受到牵拉时，会导致脑钠肽原前体(pre-brain natriuretic peptide，pre-proBNP)释放，pre-proBNP裂解后变成含有108个氨基酸残基的proBNP，proBNP继续裂解成具有活性的BNP和NT-proBNP，将其释放于细胞外[10]。BNP可作用于心脏、肾脏、血管及交感神经系统，能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低交感神经活性，减少肾素以及醛固酮的合成与释放，从而达到排钠及利尿的目的，还可影响肾小球滤过率，降低血管壁的张力，预防血管平滑肌的纤维化及增生[11]。与此同时，还可通过自分泌与旁分泌，调节心肌细胞的生长，抑制细胞外胶原纤维的沉积，保护心脏组织、影响冠状动脉血管平滑肌与内皮细胞的增生、收缩及增加一氧化氮的合成等[12]。有研究指出，当心脏受到病理性刺激(如药物损害、缺血、插入导管以及室性心律失常等)时，BNP的水平会短暂性增加，但消除刺激后，BNP又可达到正常水平[13]。这提示心脏的压力、容量以及负荷均是导致BNP释放的主要原因。

1.2BNP/NT-proBNP在心力衰竭方面的研究进程随着对BNP的不断研究发现，BNP是心力衰竭诊断和治疗的有效标志物，2001年欧洲心脏病学会最早指出可将BNP用于慢性心力衰竭的诊断与治疗中[14]。2009年美国慈善协会进一步强调血浆BNP/NT-proBNP水平在心力衰竭中的应用价值[15]。我国2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》里也指出，将BNP用于慢性心力衰竭诊断和治疗指导[16]。2010年中华医学会心血管病分会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》再次指出对于不能明确急性心力衰竭诊断的疾病，需检测血浆BNP/NT-proBNP水平以进一步明确诊断[17]。

2BNP/NT-proBNP对心力衰竭的诊断价值

既往研究已经证实，BNP/NT-proBNP是心力衰竭快速诊断的血液标志物。BNP水平反映的是血管容量的刺激状态，是一个长期的过程，而并不是短暂性的，但更多的人认为，BNP水平的波动是随着左心室负荷变化的一个即刻反应[18]。1991年，Mukoyama等[19]最先报道，相比对照组，充血性心力衰竭患者血液中的BNP浓度可随心力衰竭的程度而增加，且高于对照组的200 mmol/L以上。Hervas等[20]的研究也指出对各种原因引起的心力衰竭患者进行检测，发现BNP的浓度与心室功能、心力衰竭程度严重相关。Steinhart等[21]研究500例充血性心力衰竭患者发现，NT-proBNP对于急性心力衰竭的诊断具有较高的准确性和特异性。许慧娴[22]研究发现，心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平明显高于正常对照组。尚孟旗[23]的研究也指出，NT-proBNP的水平明显高于对照组，且随着纽约心脏协会(the New York heart association,NYHA)心功能分级的级别增加而逐渐增加。

心力衰竭患者相比于心功能正常的患者，血液中的BNP水平存在显著的差异，BNP的水平越高，提示患者心力衰竭程度越严重；有学者认为，若BNP的浓度以318×10-6mmol/L为诊断界值，对心力衰竭患者进行检测，可以提高诊断的准确性及阴性预测值，且NYHA分级(Ⅰ～Ⅳ级)之间BNP数值也存在差异性[23]。近年来，随着大规模的临床研究陆续展开，2008年欧洲心脏病学会心力衰竭指南终于明确提出了血浆中BNP/NT-proBNP的检测参考值，BNP>400 ng/L、NT-proBNP>2000 ng/L时，提示导致这种结果的原因是心室壁压力增加，病因可能考虑是心力衰竭引起，而BNP<400 ng/L、NT-proBNP<400 ng/L时，提示心室壁的压力正常，考虑由心力衰竭引起的这种结果的可能性较小[24]。但需要注意的是：①BNP的阴阳性参考值与NT-proBNP不同，当检测结果介于两者之间时，并不能单纯地依靠检测结果判断疾病情况；②BNP和NT-proBNP均为阴性，可除外心力衰竭的可能，此诊断意义明显高于均为阳性的情况[25-26]。与此同时，有研究指出，NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值，从而排除心力衰竭，提高心力衰竭的确诊率[25]。同等浓度的BNP与NT-proBNP，NT-proBNP的半衰期较长，因此NT-proBNP的临床实用性更强。由此可知，BNP/NT-proBNP是诊断心力衰竭敏感性和特异性最高的检测指标；此外，Emdin等[10]通过研究发现，对于鉴别轻度的心力衰竭，NT-proBNP比BNP准确性更高。

3BNP/NT-proBNP对心力衰竭的治疗价值

心力衰竭患者预后较差，且生存率仅为50%左右[3]。随着社会的老龄化，导致心力衰竭的发生率逐年增加。因此，有效的治疗策略不仅可提高患者的生存率以及生活质量，还可缓解社会压力。一些研究证实，有效的策略对心力衰竭的治疗是有效的，尤其是针对那些伴有低射血分数的心力衰竭患者[13,27]。临床医师应该对这些治疗策略进一步优化，以便于制订更好的治疗方案。心力衰竭时，随着心脏压力和容量负荷的增加，心室壁心肌细胞合成和释放心脏的保护因子——BNP和其他调节因子。BNP的释放可均衡血管、整合血管，起到扩张作用，改善心肌舒张弹性，降低心脏前后负荷，从而提高心排血量[28]。2007年，THE STARS-BNP多中心研究明确指出了BNP在心力衰竭治疗中的价值，其研究结果显示，由于BNP的指导治疗，心力衰竭患者的再住院率和病死率较临床常规治疗进一步降低[29]。Pfisterer等[30]研究指出，对于60～70岁的心力衰竭患者，根据BNP的检测水平指导临床治疗，可明显改善患者的预后。Cheng等[31]研究指出，检测BNP的血浆浓度，可指导心力衰竭患者的治疗。Troughton和Richards[32]研究发现，根据检测的血浆BNP浓度进行临床治疗，调整药物剂量与治疗策略，心力衰竭患者在半年内发生心血管事件的可能性极小，可延长患者寿命。近10年来，多数相关研究再次对BNP可指导心力衰竭的治疗给予肯定，凭借BNP指导下的治疗可使血管紧张素转换酶抑制剂类和β受体阻滞剂得到充分的应用[33]。根据BNP/NT-proBNP的检测水平，对不同的心力衰竭患者进行治疗药物的调整与临床评估，已取得更好的治疗方案[34]。

4BNP/NT-proBNP对心力衰竭的严重程度和预后价值

BNP可用于判断心力衰竭患者的近期和远期预后，BNP水平越高，心力衰竭患者的预后越差。Richards等[35]研究指出，BNP可增加心力衰竭患者预后随访的特异性和敏感性，与其他神经激素相比，BNP水平与左心室功能及病死率存在密切的关联。Berger等[36]指出，对心力衰竭患者进行3年的预后随访，发现BNP<130 ng/L的患者生存率高于BNP>130 ng/L 的患者。2008年欧洲心脏病学会急性心力衰竭诊断治疗指南提出，就诊时和出院前血浆中BNP浓度对心力衰竭患者存在重要的预后意义[26]。Bayes-Genis[37]对100例心力衰竭患者的研究发现，NT-proBNP下降率≥50%的患者生存率高，而NT-proBNP下降≤15%的患者病死率高。现在普遍认为BNP>125 ng/L，NT-proBNP>1000 ng/L，高于此临界值表明负性心血管事件的发生率高。Galante等[38]的研究发现，血浆BNP水平是预测心力衰竭患者再次发生心力衰竭的独立危险因素，并可评估左心室功能以及心力衰竭患者的早期筛查、诊断和预后。由此可知，BNP/NT-proBNP水平可预测患者的病情以及判断患者的预后情况，临床医师可根据BNP/NT-proBNP水平有针对性地对病情高危和再入院患者进行治疗和随访。

5BNP/NT-proBNP不确定性与局限性

虽然BNP与NT-proBNP具有较高的灵敏性、特异性及较强的阳性预测值，但是仍存在一定的不确定性与局限性。BNP与NT-proBNP可受许多因素影响，如性别、年龄、民族、体质指数、检测时间及方法等。研究指出，老年人血浆内的BNP/NT-proBNP水平较成年人增加；女性比男性的血清水平增高，肥胖患者的BNP水平低于正常人群，而且体质指数也与BNP水平呈负相关[39]。与此同时，BNP水平还受到心功能不全、肾功能不全、糖尿病等临床疾病的影响。

BNP/NT-proBNP的检测水平对于临床上其他一些心血管疾病及其他疾病同样存在意义。如BNP/NT-proBNP水平的检测也可用于冠状动脉粥样硬化性心脏病、稳定型心绞痛、心肌炎、肥厚型心肌病、高血压等疾病。2011年，Xi等[40]研究指出，对311例需要行冠状动脉造影的患者行冠状动脉手术时，发现患者血浆BNP水平与侧支循环的科恩评分有独立相关性，并发现侧支循环良好的患者血浆BNP水平相对较高。室上性心律失常(如心房颤动)患者NT-proBNP的检测水平较高，患者心房颤动持续时间以及类型与NT-proBNP的水平无关，当心房颤动转为窦性心律时，NT-proBNP的水平会随之下降[41]。急性心肌梗死患者血浆BNP/NT-proBNP水平也会增高，因此需要增加心肌梗死检测指标来鉴定。此外，慢性阻塞性肺疾病、原发性肺动脉高压等非心血管疾病也可使BNP/NT-proBNP水平增高，而其他一些血栓性、先天性的心脏病引起继发性肺源性心脏病时，会引起肺动脉高压、右心室功能障碍，也可导致血浆BNP/NT-proBNP水平增高[42]。

6小结

血浆BNP浓度已成为诊断和治疗急慢性心力衰竭的有效工具，对于存在临床心力衰竭症状，但诊断尚不明确或病情较为复杂的患者，测定血浆BNP水平可提供较大的帮助。与此同时，欧洲心脏病学会对于血浆BNP在心力衰竭的诊断、治疗和提供预后情况方面进行了高度的评价，但是也提出还需要进行大规模、多样本量的临床研究，更加明确BNP对于指导心力衰竭患者临床用药的治疗方案的作用。

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The Newest Research on Relationship of Heart Failure and Plasma BNP/NT-proBNPMahemutiAmina,MAJian-jun.(DepartmentofCardiology,XinjiangUygurAutonomousRegionAkesuRegion′sFirstPeople′sHospital,Akesu843000,China)

Abstract:Chronic heart failure is a common clinical cardiovascular disease with a high incidence,and can be accompanied with sudden death,arrhythmia and other cardiovascular diseases.Plasma brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP(NT-proBNP) are currently available as a polypeptide with a variety of biological functions of hormones for disease of heart failure,ischemic cardiomyopathy,hypertension,and pulmonary heart disease,playig the role of diuresis,natriuresis,expanding the tube through the heart capacity,load and ventricular wall tension.BNP/NT-proBNP can be used as the detection index of cardiovascular diseases.

Key words：Heart failure； Cardiovascular disease； Brain natriuretic peptide； N-terminal pro-brain natriuretic peptide

收稿日期：2015-07-07修回日期：2015-09-06编辑：郑雪

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金(201318101-10)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.008

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3861-04