利培酮药剂学研究进展*

王虹，胡进，张霞，刘艳华，2，3，王文苹，2，3

(1.宁夏医科大学药学院，银川 750001;2.宁夏回药现代化工程技术研究中心，银川 750001;3.回医药现代化省部共建教育部重点实验室，银川 750001)

作为新一代非经典抗精神病药，利培酮(risperidone，RSP)能选择性拮抗中脑及边缘系统5-HT2A受体和多巴胺D2受体，对精神分裂症阳性及阴性症状均有良好疗效，且锥体外系不良反应较经典抗精神病药少、耐受性更佳。以 9-羟基利培酮(9-hydroxyrisperidone，9-OH-RSP)为主要代谢产物，其药理作用与RSP相似，活性是RSP的70%[1-2]。为了更好地满足临床需求，目前对RSP新剂型和新产品的研究仍十分活跃。笔者全面综述RSP已上市产品、新剂型及新技术等研究进展，分析其研发和应用前景，为后续新产品研发提供参考。

1 RSP已上市产品

①薄膜包衣片，规格有每片 0.5，1，2，3，4，6 mg;为椭圆、双凸片，有刻痕，颜色因规格而异。②胶囊剂，每粒1 mg，内容物为白色或类白色颗粒。③口服溶液剂，规格有 30，60，100mL(1 mg·mL－1)。呈无色至微黄色澄清液体，配刻度吸管(量程0.25～3mL)，调整剂量方便、精确。④分散片，每片1 mg，在水中可迅速崩解、均匀分散;可吞服或以水分散后饮用。⑤口腔崩解片，规格有每片 0.5，1，2，3，4 mg，为圆形或正方形、双凸片;无需饮水，置口腔内数秒内即能崩解，通过口腔黏膜、胃以及肠黏膜吸收，可减少药物对食管和胃肠道的刺激[3]。⑥口腔速溶膜，规格有每片 0.5，1，2，3 mg，厚度0.1 mm，面积2～8 cm2;无需饮水，置于舌上数十秒内即可溶解。⑦微球注射剂，规格有每支25，37.5，50 mg，采用Alkermes公司Medisorb药物控释技术，通过聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Polylactic-Co-glycolic acid，PLGA)将药物包裹形成微粒粒径为25～150μm;临用前配成混悬液供肌内注射;微球骨架通过水解等作用逐渐降解使药物缓慢释放，于3周后达到治疗浓度，在4～5周达到峰浓度，7周后聚合体完全被侵蚀，药物浓度迅速降至治疗水平以下[4]。

由上述所知，RSP上市剂型以口服固体制剂为主。其中薄膜包衣片已在70多个国家广泛应用。胶囊剂较片剂的平均治疗剂量偏大，起效慢。口服溶液剂是目前唯一的抗精神病药口服液体制剂，可掺入饮食中给药，服用方便，较片剂耐受性好、依从性高，特别适用于精神分裂症急性期及儿童、老年人、藏药、拒药等患者[5-8]。分散片、口腔崩解片和速溶膜均为固体速效剂型，携带服用方便，有利于精神病急性发作用药，提高吞咽困难的少儿及老年患者的顺应性[9]。其中，已证实分散片和口腔崩解片与普通片具有生物等效性[10]，而口腔速溶膜生产工艺更为简便、成本较低，国内已有相关专利[11]。

RSP口服治疗精神分裂症的初始剂量为1～2 mg·d－1，逐渐加大到 4 ～ 6 mg·d－1，研究表明2～4 mg·d－1为最佳剂量。现有RSP口服制剂需一日多次、按时定量用药，但精神病患者很难按时服药，成为导致病情恶化的一个重要因素[12];同时口服制剂生物利用度较低，血药浓度波动大，易引发不良反应。

相比之下，上市微球制剂每2周注射1次，能在2周内维持血药浓度平稳[13]，有利于精神病的长期治疗。但在首次注射3周内，仍需每天结合口服给药以维持有效治疗水平[14]，也有研究认为其在长期应用过程中与口服RSP等效。

2 RSP新剂型研究

2.1 渗透泵控释片 吴小伟等[15]通过柠檬酸降低单层渗透泵控释片衣膜内pH值、以增大RSP溶解度，可控制体外释药速率在1～12 h内基本恒定。该剂型以渗透压为释药动力，呈零级释放特征，几乎不受体内外各种因素影响，是目前最理想的口服控释药物传递系统之一。Beagle犬口服药动学研究结果表明，该制剂与市售普通片剂比较，活性物质(RSP和9-OH-RSP)最大血药浓度(Cmax)分别为(94.24±7.18)和(270.58±38.28)ng·mL－1，达峰时间(tmax)分别为(9.0±0.63)和(0.71±0.10)h，渗透泵片的相对生物利用度为(89.31±16.33)%。

2.2 滴鼻剂 鼻黏膜与脑部存在解剖生理联系，因而经鼻给药途径在脑内递药领域独具优势。RSP治疗精神病作用靶点为中脑及边缘系统，研发其脑靶向制剂对于降低剂量、避免毒副作用十分必要。有研究将RSP制成羟丙基-β-环糊精包合物，并通过体系pH值变化进一步改善RSP溶解度，为制备滴鼻剂奠定了基础。PATEL等[16]采用乳化溶剂蒸发法制备RSP固体脂质纳米粒(RSP-loaded solid lipid nanoparticles，RSLNs)，经鼻给予小鼠RSLNs后的脑/血药物浓度比值(1.36±0.06)较静脉注射 RSLNs和 RSP 溶液分别高出约5和10倍，组织分布研究结果进一步证实RSLNs脑靶向性。KUMAR等[17]制备 RSP纳米乳(RSP nanoemulsion，RNE)及黏膜黏附纳米乳(RSP mucoadhesive nanoemulsion，RMNE)滴鼻剂，经鼻给予RMNE后在大鼠脑部的分布速率及程度均高于经鼻给予RNE、RSP溶液或静脉注射RSP溶液。

2.3 经皮给药系统 MESENS等[18]将RSP制成膜控释型贴剂，RSP在药库中以一种不带电荷的碱形式存在，释药速率为 1～5μg·(cm2)－1·h－1，药效长达4 d。另一种经皮给药贴剂中RSP与丙烯酸酯用量比为0.152，渗透速率(7.73±0.43)μg·(cm2)－1·h－1，24 h 累积渗透量为(173.76±10.27)μg·(cm2)－1;与家兔灌胃组比较，该贴剂相对生物利用度达90%以上。经皮给药可避免肝脏首关作用、血药浓度恒定、毒副作用小，使用方便且成本较低，更适合疾病的长期治疗。但不适于皮肤过敏者，正常人长期使用也易引起瘙痒、红肿等[19]。

2.4 长效微球注射剂 多数研究致力于克服上市RSP微球注射后前3周的释药时滞、并获得良好的控释效果。如SU等[20]采用乳化溶剂挥发法制得的RSP微球载药量高达(31.41±0.28)%，突释＜3%，在体外持续释放达20 d，且接近零级释放模型。HU等[21]将氢氧化镁和精氨酸封装在RSP微球中，以期改善由于PLGA的疏水性而导致的释药滞后;结果包封率高达(107.89±2.08)%，且碱的加入可消除微球的释放滞后期，并使释药趋于零级释放模型。

蒋朝军等[22]制得的RSP微球包封率随PLGA浓度的增加而增加，3 h内仅释放0.78%，可以零级释放模式缓释15 d。付寒等[23]采用超微粒制备系统制备的RSP微球粒径(31.65±1.13)μm，载药量可＞20%，包封率约为94%，1h释药仅4.2%，持续释药可达16 d，动力学拟合较符合Higuchi方程和一级方程，表明RSP以扩散为主要释药模式。胡振华等[24]采用S/O/W液中干燥法制备包裹氢氧化镁的利培酮PLGA微球，可以通过改变加入氢氧化镁的量来改善利培酮PLGA微球的释放行为，从而消除迟滞，达到较理想的效果。

上述RSP微球工艺稳定、简便易行，有望实现工业化生产。但微球肌内注射后易形成肿块，引起变态反应;且PLGA的降解后可致注射部位疼痛[25]，并引发血糖浓度升高，不利于糖尿病患者。此外注射用微球成本较高，长期用药存在经济负担。

2.5 环境促发型缓释给药系统 董思宇[26]研究RSP非溶剂和温度促发型缓释给药系统，以PLGA为缓释材料制得原位药物储库用以肌内注射，突释低，并能连续数周至数月缓慢释放药物。卢亚欣[27]以乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate，SAIB)为基质、PLA为释放调节剂制备注射用RSP原位贮库系统，体外突释量及释药速率随SAIB和PLA浓度的增加而显著降低。该体系在31 d内的释放符合Higuchi方程，其中9～31 d的释放较均匀。朱薇等[28]以PLGA为载体、N-甲基吡咯烷酮为溶剂制备RSP注射型原位凝胶植入剂，结果1 d突释13.8%，此后则持续稳定释药，至30 d时累积释药率达 89.01%。MUTHU 等[29]采用纳米沉淀法制备载 RSP-PLGA纳米粒(粒径85～219nm)的原位凝胶，用于延长药效、降低剂量。

研究显示，环境触发型给药系统能减少给药次数及剂量，降低副作用;其效果媲美植入剂，而又避免开刀植入时的痛苦，是一种较为理想的缓释给药系统。

2.6 皮下埋植缓释剂 以硅橡胶薄膜为载体制成的载RSP皮下埋植缓释药棒(每支100 mg)的释放速度仅为 13～14μg·d－1，可满足精神分裂症维持治疗阶段的临床用量要求[30]。植入给药系统能长期缓慢释药，但往往伴有手术创伤，且植入部位容易发生感染。

3 前景与展望

针对现有产品存在的不足以及精神病患者用药的特殊需求，近年来研究者们利用各种新剂型和新技术，力图不断提高制剂的缓控释性能、降低突释、避免时滞，以期改善顺应性、减少毒副作用，并已取得良好效果。预期未来将有更多研究致力于RSP长效缓释及脑靶向制剂的研究，以及对现有研究的进一步完善，有望给RSP的临床应用拓展新的途径。

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