噻唑烷二酮类药物用于2型糖尿病患者的中国证据

2015-12-09河北医科大学第三医院张洁王战建

药品评价 2015年5期

河北医科大学第三医院张洁王战建

2型糖尿病的发生主要由于胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗，可以表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。抗高血糖药物治疗主要基于纠正导致糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TZDs)可以增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生，从而显著改善糖尿病患者的胰岛素抵抗以及继发于胰岛素抵抗的各种代谢紊乱。临床上，TZDs作为改善胰岛素敏感性的主要药物，广泛应用于2型糖尿病患者。

噻唑烷二酮类药物的作用机制及代表药物

TZDs为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ，PPAR-γ)的合成配体。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)为非甾体类核受体超家族成员，是一类由配体激活的核转录因子，参与调节脂肪生成、脂质代谢、炎症反应、胰岛素敏感性、细胞生长和分化等重要生化反应及生理调节过程，目前已发现的有PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ3种亚型。一系列代谢综合征如肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压病、动脉粥样硬化等均与PPAR有关，PPAR已成为当前人类代谢相关疾病药物研发的重要靶标。PPAR-γ在脂肪组织中呈高表达状态，其在脂肪细胞的分化及胰岛素敏感性中扮演着重要的角色，受PPAR-γ调节的基因大都与脂质和糖代谢有关。目前，TZDs已知的作用机制为PPAR-γ的强效、高选择性激动剂，PPAR-γ受体被激活后，通过诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节有关蛋白的表达，从而促进脂肪细胞和其他细胞的分化并提高细胞对胰岛素作用的敏感性。

第一个TZDs环格列酮是在1982年合成的，但直到1994年才发现了它的治疗作用，应用于临床治疗的主要有曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮。曲格列酮是最早进行临床开发研究的第一代TZDs药物，20世纪80年代问世，于1997年获美国食品药品管理局(food and drug adm inistration，FDA)批准上市，应用于临床后证实有显著地降低血糖和改善胰岛素抵抗的作用，应用于2型糖尿病、妊娠糖尿病以及多囊卵巢综合征等患者的治疗。然而曲格列酮由于严重的肝脏毒副作用，先后被多个国家撤市禁用。

目前，临床应用的第二代TZDs药物，代表药物有罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮由葛兰素史克公司研发，1999年经美国FDA审核批准后在美国上市，上市后被临床用于糖尿病、糖尿病肾病、高血压、多囊卵巢综合征、抗肿瘤以及溃疡性结肠炎等疾病的治疗。吡格列酮由日本武田公司研发，先后于1999年和2000年在美国和欧洲获得批准上市，于2004年获得中国国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Adm inistration，CFDA)批准进入中国市场，除广泛用于治疗2型糖尿病以外，也被用来治疗与胰岛素抵抗和代谢综合征关系密切的非酒精性脂肪肝也已有长达10多年的历史[1]。

噻唑烷二酮类药物应用于中国2型糖尿病患者的中国证据

近年来随着社会经济水平的提高，中国糖尿病人群急剧增长，其中95%为2型糖尿病。胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病发病的中心环节，有研究报道，约有92%的2型糖尿病患者存在不同程度的胰岛素抵抗，且贯穿于2型糖尿病发生和发展的全过程。即使正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗及肝糖输出增多。因此，减轻胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞负荷成为2型糖尿病治疗的关键环节。TZDs作为经典的胰岛素增敏剂，自进入中国市场以来有大量的研究数据报道，但其中随机对照研究很少，且多为单中心、小样本量研究。

1. TZDs在糖耐量异常及2型糖尿病中的有效性及指南推荐

糖耐量异常((impaired glucose tolerance，IGT)属于糖尿病前期，其危害不仅表现在可以发展成糖尿病，而且在IGT阶段就可能发生大血管及微血管病变。早期发现IGT患者并对其进行干预，已成为糖尿病一级预防的重要环节。单纯生活方式干预在具体实践中有一定困难，因此，药物干预就成为有效干预手段之一，两者配合能达到较好的干预效果。DREAM[2]研究结果显示，以罗格列酮为代表的TZDs可逆转空腹血糖受损或糖耐量异常患者的血糖代谢紊乱进程，促进患者血糖恢复至正常。一项在中国老年糖耐量异常患者中进行的随机双盲试验显示[3]，在饮食加运动控制的基础上给予每日吡格列酮30mg口服治疗1年后，与安慰剂组相比，空腹血糖和75g葡萄糖耐量试验后2h血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素、糖耐量试验后2h胰岛素、胰岛素抵抗指数均明显下降，而高密度脂蛋白胆固醇及胰岛素敏感指数升高，糖耐量异常发展为糖尿病的几率低于安慰剂组。吡格列酮和二甲双胍具有相似的降血糖、降甘油三酯、降游离脂肪酸以及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用[4]。对新诊断的肥胖2型糖尿病患者吡格列酮与二甲双胍均能较好地控制血糖，吡格列酮组治疗后胰岛素抵抗、甘油三酯水平明显改善[5]。对于单药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，吡格列酮与磺脲类和双胍类降糖药物联合治疗能显著降低血糖及血脂，同时通过调节炎症因子进一步稳定血管内皮功能。吡格列酮还能通过下调内脂素水平发挥抗炎作用，进一步证明了TZDs具有抗炎和改善胰岛素抵抗、防止β细胞功能衰退、纠正糖脂代谢紊乱等作用[6]。对于短病程且血糖控制不佳需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者，研究发现，持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)联合二甲双胍或联合吡格列酮治疗较单纯CSII均能更有效地改善2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能，减轻胰岛素抵抗[7]。

虽然美国和欧洲对TZDs药物安全性均提出诸多质疑和限制，但美国糖尿病协会和我国最新的糖尿病防治指南(2013版)对于TZDs药物在糖尿病治疗中的推荐地位并未改变，一直将其作为二甲双胍治疗之后血糖控制不佳的二线药物的主要治疗的选择之一，说明尽管TZDs的安全性存在诸多争议，但其对糖尿病的治疗地位还是值得肯定的。

2. TZDs在2型糖尿病中的心血管保护作用

心血管事件是2型糖尿病合并冠心病最主要的致死致残原因，这与其脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高胰岛素血症及炎症因子水平升高有密切关系。TZDs药物在改善血糖的同时，还具有改善2型糖尿病脂代谢紊乱的作用。很多文献显示，TZDs药物能降低甘油三酯、游离脂肪酸水平，升高高密度脂蛋白胆固醇的水平[4-6]。临床上应用的吡格列酮和罗格列酮因分子结构不同，其改善血脂的作用上也有很大的区别，吡格列酮改善血脂的作用优于罗格列酮。脂肪细胞功能紊乱在胰岛素抵抗的发生中也起着重要的作用，脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素等均与糖尿病的发生有密切关系。糖尿病合并冠心病患者心血管事件的发病率与病死率显著升高。近年来研究发现，TZDs不仅有改善胰岛素抵抗、降血糖的作用，还具有抗动脉粥样硬化的作用，其对心血管的保护作用也逐渐被人们认识，且成为研究的热点。吡格列酮能改善心血管疾病的传统危险因素，同时具有抗炎、保护内皮细胞、抗血小板活性、增加动脉斑块的稳定性、抑制血管再狭窄等作用，调节动脉粥样硬化发生发展的过程，从而降低心血管事件的发生率和全因死亡率[8]。研究显示[9]，糖耐量异常合并冠脉临界病变患者，在常规治疗基础上加用吡格列酮每日15mg口服治疗6个月，可以缩小并稳定斑块，同时血清高敏C反应蛋白、血浆内皮素-1水平显著降低，脂联素水平升高，提示其机制可能与升高脂联素水平、改善内皮功能、抑制炎症反应有关。一项吡格列酮对2型糖尿病合并冠心病患者动脉粥样硬化相关因素及其预后的影响研究显示[10]，吡格列酮治疗12个月后，纤溶酶原激活物抑制物-1和P-选择素水平较对照组明显降低，吡格列酮组主要心脏不良事件发生率较对照组显著降低。预防性应用吡格列酮能改善脂肪因子的紊乱，吡格列酮联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病患者，能显著升高患者血清脂联素水平，有效改善胰岛素抵抗，降低血糖，从而阻止或延缓糖尿病并发症的进展，降低心血管疾病的危险[11]，其作用优于单独二甲双胍治疗[12]。

无论是动物(大鼠)研究，还是血糖控制欠佳的2型糖尿病患者临床观察研究均表明，对于糖尿病微血管并发症如糖尿病肾病[13-15]，TZDs均能降低尿白蛋白排泄率，发挥肾脏保护作用。而且，这些保护作用是独立于降血糖之外的，但其具体机制有待进一步研究。

3. TZDs在2型糖尿病患者使用中的安全性

罗格列酮在临床应用的过程中收到了很多不良反应报告，认为该药可能引起体液潴留和增加心力衰竭风险。2007年美国FDA警告其存在心力衰竭风险，限制其作为二线用药，并禁止用于心力衰竭或有心力衰竭史的患者。2010年美国对其进行了销售限制，欧洲药品管理局(European mediaes agency，EMA)基于同样的数据将其撤出欧洲市场。2013年11月，美国FDA公开表明，鉴于最新研究数据，决定取消或改变2010年出台的对罗格列酮制剂的处方和销售限制。2010年，美国FDA公布的一项10年流行病学研究结果显示，吡格列酮因膀胱癌的发生率明显增加而修订其说明书，并将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现不明原因血尿的患者列入使用禁忌。

中国2型糖尿病防治指南明确提出[16]，体重增加和水肿是TZDs的常见不良反应，这些不良反应与其胰岛素联合应用时更为明显。临床应用中人们更关注的是，TZDs对心血管事件的影响、诱发和加重充血性心力衰竭的风险，以及吡格列酮潜在增加膀胱癌的风险。

近年来，国外关于罗格列酮心血管事件的争论不断，我国仅在少数研究中有相关严重不良事件的描述，暂无中国人群的大型临床研究证据。根据目前的研究结果，并没有明确的证据表明罗格列酮会增加心血管事件的风险，而均显示了罗格列酮的降糖优势[17]。

在吡格列酮增加膀胱癌风险方面，也主要是国外研究数据，国内缺乏有说服力的大型临床研究。但是一项在动物中进行的研究结果显示[18]，吡格列酮不增加膀胱正常移行上皮细胞癌变趋势，亦不促进膀胱癌细胞增殖，提示糖尿病患者应用吡格列酮可能并不增加其罹患膀胱癌风险。

一项关于吡格列酮对2型糖尿病患者骨转换生化指标影响的研究结果显示[19]，吡格列酮用于治疗2型糖尿病时，可抑制骨形成，而对骨吸收则可能无明显影响。由于吡格列酮抑制骨形成，可能加速骨量丢失，导致骨密度下降，甚至增加骨折风险，这种潜在的不良反应在临床应用中需要加以重视。

我国指南指出，TZDs的应用与骨折和心力衰竭的风险增加相关，有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和有骨折病史的患者禁用本类药物[16]。任何药物除治疗作用外都可能有些不良反应，在临床应用TZDs时，我们既要充分利用其持久控制血糖、改善胰岛素抵抗及保护胰岛β细胞的优势，又要根据药物使用的适应证及禁忌证选择合适的人群。

噻唑烷二酮类药物在我国的地位及未来

糖尿病是当今威胁人类健康最主要的非传染性疾病之一，近年来糖尿病患病人数在中国的快速增加给社会经济发展带来沉重的负担。随着生活方式的改变，中国糖尿病患者肥胖和超重的比例明显增加，肥胖能导致及加重胰岛素抵抗，显著增加患者多重心血管疾病危险因素聚集的风险，而正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗及肝糖输出增多的现象。减轻胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞负荷已成为糖尿病治疗的重要环节，噻唑烷二酮类药物作为经典的胰岛素增敏剂，是临床用于减轻胰岛素抵抗的主要用药，能明显减轻胰岛素抵抗和改善胰岛素与抵抗关系密切的代谢综合征，在我国未来糖尿病防治中仍有着不可替代的作用，但对其长期的安全性需要进一步评估。

结语

TZDs能明显降低胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性和改善β细胞功能，单用和联合应用均能改善IGT和2型糖尿病患者的糖代谢紊乱。同时，吡格列酮能改善脂代谢紊乱和炎症细胞因子等，降低心血管疾病的危险，但由于受到先前心血管及膀胱癌等事件的影响，其在临床治疗领域的应用仍存在一些顾虑。在我国人群中，虽然有关TZDs安全性的文献常有报道，但缺乏大型安全性相关风险研究。目前TZDs药物已知的主要不良反应是轻、中度水肿，患者血浆容积增加使心力衰竭风险增加，因而充血性心力衰竭患者慎用。对于绝经后女性骨折高风险患者、有膀胱癌、膀胱癌家族史或血尿的患者慎用。在临床使用中应严格掌握禁忌证，除了观察药物的有效性和安全性指标外，更需要关注患者的不良反应，以使患者最大受益。

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