1型糖尿病血糖控制与月经周期相关性研究进展

解放军总医院内分泌科 谷伟军

1型糖尿病患者因胰岛自身免疫性破坏，胰岛素绝对缺乏，血糖波动较大。饮食、运动、情绪及多种病理生理因素均可影响血糖的控制。月经作为女性糖尿病患者常见的、特殊的一种生理周期，对糖尿病患者有特殊的影响，其中1型更为显著。然而月经与血糖间关系的研究国内罕有报道，本文就1型糖尿病患者的月经周期与血糖控制间的研究综述如下，拟进一步了解两者关系，以助于特殊生理期做好临床应对，改善1型糖尿病患者的血糖控制，预防并发症的发生。

1型糖尿病月经周期异常

研究显示，月经异常的非糖尿病女性心血管风险因素如胰岛素抵抗、2型糖尿病等增加[1]。而月经异常同样也是1型糖尿病患者心血管疾病的一个独立危险因素[2]。研究发现，1型糖尿病患者较易出现月经异常，如初潮时间较晚、绝经早、月经周期延长、出血量多等，且月经周期的紊乱多发生于年轻患者，随着年龄的增加月经紊乱有所好转。Strotm eyer[3]等对143例1型糖尿病患者，186例其姐妹及158例无亲属关系的非糖尿病女性的月经、生育史进行调查，发现糖尿病患者在30岁以前比其姐妹及对照组更多的出现月经异常(周期延长、月经期长、月经量大等)，且有统计学意义，而在30岁以后，这种差别消失。1型糖尿病女性与非糖尿病女性相比，月经初潮时间晚、自然闭经早、怀孕率低、死产率高。曾有研究发现HbA1c>10%的1型糖尿病患者月经异常明显增加，但该研究为回顾性研究，不能清楚阐述是否代谢控制良好的患者亦存在不同程度的月经异常。一项前瞻性研究[4]对接受皮下多次胰岛素注射治疗的1型糖尿病患者的月经周期进行评估，发现1型糖尿病患者的月经周期显著长于正常对照组(48±39d vs 32±7d)，月经稀发(58.9% vs 19.6%)、闭经(10.7% vs 1.8%)发生率亦高于正常对照组。代谢控制良好的患者月经稀发发生率为53.3%。HbA1c每增加一点，月经周期延长5.1d。将患者的血糖进行分层，发现血糖控制良好(HbA1c≤7.59%)时，月经周期、初潮年龄与正常对照相似，然而，少经的发生率较高(OR=4.7，CI=1.4～15.7)；血糖中等控制(HbA1c=7.6%～8.9%)的患者与对照青少年相比，经期稍延长，少经发生率较高(OR=10.6，CI=3.1～36.2)；当HbA1c>9%，则显示更长的月经周期，延迟的月经初潮，较高的少经、闭经发生，月经多发频率较低(OR=4.9，CI=1.7～14.3)。HbA1c与月经周期、胰岛素应用剂量及月经周期变异系数(coefficient o f variation，CV)成正相关，与胰岛素剂量CV相关。Adcock[5]等也得到了类似的结果，认为月经异常在1型糖尿病患者中普遍存在，尤其年轻女性，应被列入青春期关注主要问题之一。

血糖控制较差的1型糖尿病患者出现月经异常的原因有以下几种解释。研究发现未控制的1型糖尿病患者存在低促性腺激素性性腺功能减退[6]，动物研究进一步证实大脑敲除胰岛素受体的大鼠也存在低促性腺激素性性腺功能减退[7]。近来，Castellano等[8]发现链尿酶素诱导的胰岛素缺乏的大鼠由于下丘脑基质金属蛋白酶表达下降也存在性腺功能减退的现象，给予基质金属蛋白酶可以恢复这些动物促性腺激素及性腺激素水平。Prelevic[9]曾经报道过残余β细胞功能对于闭经有重要影响。学者们推测血糖控制良好、月经周期正常的患者可能还存有部分胰岛功能。此外，高血糖导致较长月经周期可能与高血糖对卵巢的直接作用有关。 Chang等[10]发现高血糖大鼠卵泡成熟延迟且凋亡增加。此外，卵巢抗体滴度较高可能是1型糖尿病患者月经异常原因之一。Snajderova等[11]观察了53例1型糖尿病女孩，发现70%存在卵巢抗体，而对照组只有5%。研究发现年轻1型糖尿病患者月经周期变异性增加，且与胰岛素剂量相关[4]。学者推测较大的胰岛素剂量影响卵巢类固醇或卵泡的发育，导致月经不规律[12]。胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体分布在卵巢各部，如卵巢膜、间质、颗粒细胞等。体外研究[12]显示，胰岛素可以刺激健康女性卵巢膜细胞类固醇和卵泡形成。这些研究均提示胰岛素对卵巢的直接作用可能导致月经的不规律。还有学者认为1型糖尿病月经异常可能与卵巢性高雄激素、性腺激素结合球蛋白、胰岛素样生长因子-1水平降低，LH/FSH比值升高，较高PCOS发病率有关。月经异常提示这些女孩可能存在不同程度高雄激素血症或其它一些内分泌紊乱。

月经周期对血糖的影响

有关月经不同时期血糖变化的研究有很多，但研究结果并不一致。一些研究发现，1型糖尿病患者在月经周期的黄体期血糖控制会恶化[13,14]。一些研究者采用OGTT试验评估健康的非糖尿病患者，发现其糖耐量在黄体期也有所恶化。但也有类似研究并未发现血糖控制与月经周期间的关系。有学者采用动态血糖监测对6例平均年龄23岁、月经规律、HbA1c平均7.4%的1型糖尿病患者进行评估，观察月经周期对血糖控制的影响[15]。研究发现与卵泡期(4～8d)相比，黄体期(18～22d)低血糖比例降低(10.7% vs 15.8%)、高血糖比例增加(28.5% vs 22.8%)、夜间低血糖事件相似，黄体期早餐后血糖高于卵泡期(199.3m g/d l vs 163.6m g/d l)。黄体期的空腹、早餐后、午餐后、晚餐前平均血糖高于卵泡期。随着排卵，雌激素水平显著增加(126.5 vs 38.5m g/m l，P=0.028)，孕激素水平在黄体期及卵泡期分别为7.5、0.5pg/m l(P=0.028)。Barata等[15]采用高糖钳夹技术评估健康女性卵泡期和黄体期葡萄糖稳态。尽管发现这两个时期基础和葡萄糖刺激胰岛素反应相似，但黄体期葡萄糖摄取和葡萄糖摄取/胰岛素浓度比值明显下降，提示葡萄糖利用障碍可能反应了黄体期葡萄糖处置能力的减弱。进一步采用高糖钳夹技术评估16例1型糖尿病患者卵泡中期、黄体中期血糖控制及葡萄糖摄取等能力改变，发现1型糖尿病患者在月经周期中的糖代谢存在异质性。尽管作为整体，黄体期/卵泡期葡萄糖处置没有差异，但仍发现部分患者(7例)存在黄体期高血糖及胰岛素敏感性下降。这种葡萄糖摄取的下降与雌激素从卵泡期到黄体期的增加有关。 Go ldner等[16]也应用CGMS评估血糖，同样发现黄体期高血糖发生率增加。学者推测卵泡期、黄体期血糖控制不同可能与激素变化，经前期症状及经前综合症有关。早在1942年，Cram er[13]回顾分析了18年所有14～45岁以酮症住院的糖尿病女性患者，在36例无感染等明确酮症酸中毒诱因的患者中，17例(47%)发生在月经期的第一天。类似的研究也发现多数酮症酸中毒发生在经前与月经有关。而且有调查发现，38%女性患者在经期附近血糖控制有波动，27%血糖恶化，12%血糖改善。经前高血糖的原因目前尚未阐清。有学者认为月经周期中胰岛素受体亲和力的改变是导致该现象的原因。De Pirro等[17]在8个月经周期规律的女性中发现，卵泡期胰岛素与单核细胞结合力较黄体期增加。但Pedersen等[18]却未发现胰岛素与脂肪结合力在不同月经周期中的差别，提示结合后的缺陷可能也参与了不同月经时期糖代谢异常的发生。黄体期雌孕激素的改变影响了胰岛素敏感性可能也是影响血糖控制的部分原因。Widom等[19]发现经前高血糖与黄体期较高的雌激素水平相关。但Spellacy等[20]在绝经前女性人群中评估单纯雌激素对糖代谢的影响，发现糖耐量仅有轻度的改善，提示雌激素或雌激素类似物对糖代谢影响轻微。推测由于1型糖尿病患者胰岛素与糖代谢之间反馈的缺失，雌激素对糖代谢即使很轻微的影响在1型糖尿病患者中也会被放大。孕激素由于剂量效力的不同似乎可以诱导不同程度的胰岛素抵抗[21]。一些研究发现甲基炔诺酮比其它制剂对糖代谢影响更大，但给猴子喂食不同制剂孕激素，静脉葡萄糖耐量并未发现显著变化。基于月经周期中雌孕激素对血糖调节的可能作用，曾有学者提出可以给这类患者口服避孕药治疗。然而由于雌孕激素对糖代谢作用仍有诸多争议，这个问题尚未达成共识。Spellacy[20]发现固定剂量口服避孕药不能减少经前血糖波动，而Sacerdote等[14]用避孕药治疗1例1型糖尿病患者，HbA1c从12.4%降为9.7%。Lundm an[22]观察了20例1型糖尿病患者，发现经前血糖较月经后显著升高，发现经前情绪较差(提示经前综合症)与血糖波动、胰岛素剂量频繁调整相关。健康女性经前综合征生理、心理症状与慢性炎症状态相关[23]。近期有学者发现健康女性卵泡期与黄体期相比，胃葡萄糖排空减缓，血糖、血浆GLP-1、胰岛素、能量摄入降低，饥饿感下降[24]。

综上所述，1型糖尿病与月经周期间存在相互关系。一方面，年轻的1型糖尿病患者容易出现月经异常，如经期延长、月经稀发等，而良好的血糖控制可以减少月经异常的发生。另一方面，1型糖尿病患者月经周期血糖变化具有异质性，部分患者存在经前高血糖，这些患者高糖状态的葡萄糖处置率从卵泡期到黄体期逐渐下降。月经周期中影响血糖波动的因素应该是多方面的，除了可能的雌孕激素的改变，其它的激素如儿茶酚胺、皮质醇、生长激素、抑制素、雄激素，代谢底物如游离脂肪酸、酮体，运动，饮食，慢性炎症状态等都可能参与该时期血糖的波动。进一步研究月经不同时期各种激素的变化，阐明血糖升高的机制，有助于该时期血糖的合理控制。在此，建议糖尿病患者在经期前后注意监测血糖，调整生活与心情，酌情增减药物，尽量将血糖控制平稳，减少急慢性并发症的发生。

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