抗肿瘤药超说明书用药现状与分析

作者简介:桂琳，女，研究方向:药品法规与政策，E－mail: guilin_1105@ hotmail.com

摘要:本文通过收集整理近几年来抗肿瘤药物超说明书用药文献，对超说明书用药产生的原因、发生频率及是否为合理用药进行分析，为抗肿瘤用药提供参考，保障患者用药安全，加强超说明书用药的规范化管理。

文献标识码: A

文章编号:2095－5375(2015) 11－0664－003

The current situation and analysis on off－label uses of antitumor drug

GUI Lin

(China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

Abstract: This article collected and sorted out literatures of off－label uses of antitumor drug in recent years，and analyzed the reason，frequency and whether or not was rational use of drug.It can provide reference for antitumor medication to ensure medication safety of patients and enhance the standardized management of off－label drug use.

Key words: Antitumor drug; Off－label drug use; Rational use of drug

超说明书用药是指在法定的药物说明书应用方法外使用药物的行为。1992年，美国医院药师协会(ASHP)将“超说明书用药”定义为:药品的适应证、给药途径、方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法 ［1］。随着新的临床医学经验的不断研究和积累，加之药品说明书的更新缓慢及客观用药限制，超说明书用药已成为临床药物治疗中的灰色地带。本文通过分析文献中的肿瘤药超说明书使用情况，为超说明书用药的监管和规范提供一定的依据。

1　抗肿瘤药超说明书用药产生原因

肿瘤尤其是恶性肿瘤由于病因复杂，发病机理不明，预后差等原因决定多数肿瘤缺乏可治愈性治疗手段，特别是对于中晚期癌症患者，可选择的治疗方法更是有限。当一般治疗手段及指南推荐方法无效时，临床治疗上就需要找到新的治疗药物以及治疗方案，这就使得临床医师根据以往经验或文献指导用药的情况增多，加快了超说明书用药的产生。据统计，超说明书用药在肿瘤、血液、特殊人群等用药中普遍存在 ［2，3］。

2　抗肿瘤药超说明书用药现状

据2014年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组对1 652项超说明书用药共998个品种分析的分析表明，超说明书用药最多的为抗肿瘤药、免疫调节药、循环系统药、消化系统药、内分泌系统药和抗微生物药，共1 247项(75.5%)。从超说明书用药类型分析，超适应证用药为90.4%(1 493/1 652)，超剂量用药为21.1%(349/1 652)，超用药方法为9.3%(154/1 652)，超使用人群用药为3.9%(65/1 652) ［4］。

段彦彦等 ［5］对抽取的595份病历共6 497条抗肿瘤药用药医嘱进行分析，发现超说明书用药病历数429(72.10%)，用药医嘱1 606条(24.72%)。超说明书用药类型依次为超单次剂量(47.38%)、超适应证(27.11%)及超给药途径(17.56%);超说明书医嘱数排名前3位的抗肿瘤药依次为亚叶酸钙针(551份)、依托泊苷针(482份)、环磷酰胺针(373份)。方英立等 ［6］的研究中，共抽取708种抗肿瘤药物，平均超适应证用药发生率为17.2%。超适应证应用的药物主要为奥沙利(67.6%)、伊立替康(50.0%)、吉西他滨(30.0%)、多西他赛(20.7%)、替吉奥(15.0%)、紫杉醇(12.5%)。晋亚楠等 ［7］审核抗肿瘤药物医嘱14 400份，发现不合理医嘱127份，占0.88%。不合理医嘱中，溶媒选择不合理占35.43%(45/127)，溶媒用量不合理占25.98%(33/127)，重复用药占19.68%(25/127)，给药剂量不合理占11.81%(15/127)，其他原因占7.09%(9/127)。

马小花等 ［8］统计发现某医院各科室抗肿瘤药物使用均存在静脉配置用药不合理情况，最严重为妇科(24.21%)，其次为普外科(18.95%);不合理医嘱类型主要表现在溶媒种类(41.05%)、溶媒用量(34.74%)、给药剂量(15.79%)以及其他方面(8.42%)。刘红等 ［9］对儿童肿瘤用药的分析显示，在83例患者的227份病历住院医嘱中，共有59份病历存在用药问题，其中涉及超剂量使用的药物有16种(18.2%);给药途径不当的药物有10种(11.4%);另有2种药物为违反说明书禁忌用药。

曲毓平等 ［10］共随机抽取乌司他丁医嘱330条，其中完全符合药品说明书用法的38条(11.5%)，超药品说明书用药292条(88.5%)，超适应证261条(79.1%)。在所有超适应证用药医嘱中，以心脏手术术后和肠道恶性肿瘤术后使用为主，分别为138条(52.9%)和46条(17.6%)。患者治愈率68.8%(227/330)，好转率23.3%(77/330)，死亡率3.6%(12/330)。临床无文献依据的超说明书使用共11例。

3　抗肿瘤药超说明书用药分析

从以上统计可以看出抗肿瘤药超说明书用药类型为:超单次剂量给药、超适应证、超用药方法，这3种情况占比大于超说明书用药医嘱数的80%。但大部分的超说明书用药有指南、文献或循证医学证据支持。

3.1超单次剂量给药　一项针对全国9家肿瘤专科医院处方医嘱单次用药剂量的统计中发现，有40种药物超出说明书单次用药剂量，在以上40种药物中，单种药物超剂量使用频率最多，涉及5家医院;单药超剂量使用频率超过3家医院的药物有15种，占37.5% ［11］，分析显示主要是由于药品说明书上的剂量与临床治疗指南(如NCCN)上的推荐剂量不一致，也有的是因为药物的单只剂量超过一般常用剂量，医生在开具处方时未明确表述，导致配置中心配药时出现错误。也有些情况是由于同一药物不同厂家规格的不同，常常造成医生开药时错将高剂量的药物当成低剂量的使用。有些药物的消除半衰期比较长，如来曲唑的消除半衰期是2 d，托瑞米芬的平均消除半衰期是5 d，说明书规定每天1次给药，而统计发现临床上习惯每天2～3次给药，这样会导致药物的蓄积。虽在临床使用中未有发现明显的不良反应，但仍需权衡超量使用可能带来的风险 ［12］。

3.2超适应证用药　目前一些有循证医学支持超适应证用药是合理的，而且部分用药得到了专业指南的认可和推荐，而有一些缺乏数据支持，对其疗效和产生的不良反应报道不确切。但统计中的大部分超适应证用药是在临床经验积累的基础上，对药物的合理应用，值得推广应用。如甲氨蝶呤片说明书规定其适应证是各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等，未提及其可以治疗类风湿性关节炎，但从检索的文献发现，甲氨蝶呤联合激素治疗组(总有效率90%)明显优于甲氨蝶呤组(65%) ［13］，由于其不良反应少、经济且安全，所以甲氨蝶呤现普遍用于联合治疗类风湿性关节炎。贝伐珠单抗超说明书适应证用药现象普遍存在，据一项统计对375例病例的统计中发现，用于说明书内适应证转移性结直肠癌的有130例，占34.67%;而用于其他恶性肿瘤说明书外适应证的有245例，65.33%;其中，非小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、乳腺癌是FDA和NCCN批准和推荐的适应证，而其他病种目前仍处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中，尚未有权威的指南推荐使用 ［14］。

3.3超用药方法　超用药方法的出现一方面是由于开处方时医嘱输入失误或重复给药，另一方面主要是临床医生对说明书的要求把握不足，溶媒与药物凭感觉配伍及对联合用药存在的配伍禁忌认识不足所导致，溶媒选择不当不但能影响药物的疗效还可能引起严重的不良反应。尤其是一些抗肿瘤药物与中药注射剂联合应用，由于中药注射剂的成分复杂与其他药物配伍往往会引起诸多不良反应;一些需通过静脉推注才能达到较好疗效的药物，如长春新碱、环磷酰胺等，却采用静脉滴注方式给药;还有部分医师为减少患者住院时间，将吉西他滨、长春瑞滨第1、8天用药，调整为第1、5天用药 ［6］。超用药方法用药一般可以通过静脉配置中心对医嘱的审核发现，这种情况可以避免。

4　讨论

对于超说明书用药的理解上，临床专家普遍认为超说明书用药中部分是可取的，有其合理性和必要性，但当下的关键是尽快设立监管条例，让超说明书用药既能满足患者用药需求，又能避免医疗机构和医务人员的法律风险 ［15，16］。但也有专家认为只要超说明书用药即违法，应该不断推动说明书的修改更新机制，目前我国还没有出台完善的全国性有关超说明书用药的法规或文件，仅仅是在2006年《处方管理办法》中指出:“允许临床医师在特殊情况下超剂量使用药物”。然而，对于超药品说明书规定行使处方权时所指的“特殊情况”并没有进一步加以明确，致使医师在临床工作中无法准确把握超药品说明书处方的界限。2012年，国家卫生计生委在《2014年卫生计生工作要点》中提出:建立超药品说明书管理制度，促进临床合理用药 ［17］。2010年广东省药学会尝试出台的我国第一个《药品未注册用法专家共识》将具有循证医学依据的诊疗经验，转变为行业内的经验或专家共识，以便使更多患者受益，2015年4月17日已印发了《超药品说明书用药目录(2015年版)》。虽然“目录”的使用有一定的区域性和局限性，也不具备法律效力，但是一次很好的尝试，可以推动超说明书用药立法的进程。超说明书用药的规范是一项繁杂、庞大的工程，是政府、医生、患者、生产企业共同博弈的过程，需要各方面的共同努力。