使命在探索中前进——记暨南大学生命科学技术学院生物医药研究院教授石智

本刊记者 王 辉

石智课题组

癌症是当今世界严重的公共卫生问题之一，据国际癌症研究机构公布的数据显示，每年全球约800万人死于癌症。根据《2012中国肿瘤登记年报》显示，目前我国肿瘤的发病率为285.91/10万，平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7至8人中有1人因患癌症致死，每年因癌症死亡病例达270万例。

目前人类对抗癌症的有效途径是手术治疗、放射治疗与药物治疗，其中化学药物治疗在癌症的治疗中起着不可替代的作用，但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时，对正常机体细胞也有巨大杀伤力，同时，肿瘤药物

显著的耐药性问题和变态反应的不断显现，限制了化学药物治疗在临床长期、有效的应用。如何突破化学药物治疗的瓶颈，另辟蹊径研发出新型高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是现阶段生物医药研究者迫在眉睫的使命和挑战。

十年磨一剑 只为寻找攻克肿瘤发生发展的钥匙

用“十年磨一剑”来形容石智的求学探索之路一点也不为过。1997年年仅16岁的石智离开故乡江西乐平，来到中山大学医学院求学，从此开启了他的生物医学探索之路。2002年他从师于中山大学肿瘤防治中心肿瘤药理学家符立梧教授，潜心学习抗肿瘤药物的开发研究，2007年获肿瘤学博士学位，其间由于成绩优异被推荐到美国圣约翰大学药学院进行为期一年的交流访问，这期间石智跟随国际肿瘤耐药逆转研究领域著名学者陈哲生教授学习，并在其的实验室从事新型肿瘤耐药逆转剂的开发研究工作。随后他进入以录取极端严格而闻名全美的顶尖名校埃默里大学医学院，在药理学教授付海安实验室进行了四年的博士后工作，主要研究信号传导通路和蛋白质相互作用网络在肿瘤发生发展中的作用。在漫长的学习中他刻苦钻研、踏实勤奋，大量阅读相关学术书刊，不断积累理论经验。

2012年，石智怀着满腔热诚，毅然回到曾经生活学习的地方，他希望把国外所学的先进的肿瘤生物医药知识和理念运用到实际中，以促进国内肿瘤医药事业的发展。回国后，石智担任了暨南大学生命科学技术学院细胞生物系/生物医药研究院教授，致力于研究肿瘤发生发展的机制及抗肿瘤药物的开发工作，他先后在《癌症研究》、《癌基因》、《生物技术进展》、《今日药物开发》、《乳腺癌研究与治疗》、《生化药理》、《癌症科学》、《癌症生物学和治疗》等国际著名专业期刊上发表了一系列高水平论文共40多篇，被引用近千次。主持了2项国家自然科学基金和广东省自然科学杰出青年基金在内的多个项目，担任中国抗癌协会抗癌药物专业委员会和中国药理学会肿瘤药理专业委员会委员、广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员，为多个基金评审人及SCI期刊审稿人，并获得中国抗癌协会科技奖一等奖、广东省科学技术奖一等奖等省部级奖项5项，并获批1项美国专利和申请5项中国专利。他多项研究成果在美国癌症协会年会和世界肿瘤进展大会等世界学术会议上展示。

紧跟学科前沿 探索抑制肿瘤发生发展的靶点

“抑癌蛋白Cables1的磷酸化及其在细胞周期调控中的作用”是石智主持的一项国家自然科学基金科研项目，和教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助项目。该项目针对新发现的一个细胞周期调控蛋白Cables1，具有抑制肿瘤的发生、发展的功能，然而目前对于其磷酸化修饰及这些修饰是否影响Cables1蛋白的特性和功能尚不清楚。于是他带领团队队员从前期工作首次发现AKT激酶能够磷酸化Cables1蛋白并使14-3-3蛋白与其结合入手，运用肿瘤相关信号传导通路和蛋白质相互作用网络，采用一系列分子生物学方法和技术，对分子、细胞和动物水平上的问题进行一对一研究和探讨。石智希望通过这一系列的探索研究能加深团队人员对细胞周期这一重要生命活动的本质的认识和理解，也为阐明抑癌蛋白Cables1的生物学特性和功能提供重要的补充，为分析细胞周期的调控机制及肿瘤的发生发展提供重要的线索；给相关的疾病如肿瘤的分子诊断和针对性治疗带来新的希望和机会。

随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展，抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。以此为契机，石智主持的另一个国家自然科学基金科研项目——“西地那非抗结直肠癌的作用及其机制研究”于2013年1月开始运行。该项目主要是针对近来研究中发现在目前最常见的恶性肿瘤之一的结肠癌组织内磷酸二酯酶5（PDE5）高表达，可能是结直肠癌潜在的治疗靶点。他首次发现高度选择性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂西地那非，具有抑制P-糖蛋白、BCRP转运蛋白的药物外排泵功能。在前期工作中石智和他的队员首次发现西那地非能够直接诱导结直肠癌细胞凋亡，可能与肿瘤抑制基因p53的状态密切相关，针对这一发现他指导项目课题组采用一系列肿瘤药理学、分子生物学方法和技术，在分子、细胞和动物水平上对西地那非可能涉及的分子机制情况，及其是否真的具有抗结直肠癌作用进行仔细逐一地研究和探讨，期望尽早揭示西那地非抗结直肠癌的作用和机制，这将为“老药新用”即从已经在临床上使用的药物中发现新的功能和新的用途提供重要的线索，也为开发新的抗肿瘤药物提供新的思路，并给广大的结直肠癌患者的药物治疗带来新的希望和机会。

勇于科学创新 广泛探索研发新型抗肿瘤药物

在当前对抗肿瘤药的研发过程中，石智认为最急需解决的难题就是肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性，尤其是多药抗药性，这是肿瘤化疗失败的主要原因。多药抗药性是肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。当前克服肿瘤细胞对抗癌药物产生多药抗药性的方法主要是：一、开发对多药抗药性肿瘤细胞不具有抗药性的新抗癌药物；二、寻找多药抗药性逆转剂与抗癌药物合用，恢复多药抗药性肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。然而由于多药抗药性的形成机制十分复杂，尽管目前有众多的多药抗药性逆转剂在体外及动物模型中都具有很好的逆转效果，但是在临床实验中，这些逆转剂由于可引起严重的毒副作用、干扰传统抗癌药物的抵抗效力等原因，都没取得预期的临床效果，因此急需开发新的逆转剂来逆转多药抗药性。对此石智迅速转变思维，大胆创新，从“老药新用”入手开发新的抗肿瘤药物和化疗增敏剂，首次发现多个小分子酪氨酸激酶抑制剂具有很强的逆转肿瘤多药耐药作用，包括发现EGFR抑制剂Eroltinib具有抑制P-糖蛋白和BCRP转运蛋白的药物外排泵功能，从而逆转它们介导的肿瘤多药耐药，增强肿瘤化疗的敏感性。这为研究小分子靶点药物的新用途、抗药性以及和传统化疗药物合用提供新的线索和依据。

随着科学技术的迅猛发展，石智把抗肿瘤药物的研发眼光转向了新的生物技术如RNA干扰(RNA interfering,RNAi)，他首次对裸鼠体内的抑制瘤模型采用RNAi技术在肿瘤耐药细胞内沉默MDR1基因表达，逆转其介导的多药耐药，增强肿瘤化疗的敏感性。这项研究不但为克服肿瘤多药耐药提供了新策略，也为开发RNAi相关的技术或药物提供了实验依据。

十年磨一剑，只待今朝问鼎时，石智领导他的团队从天然产物中筛选出强效的P-糖蛋白抑制剂，增强肿瘤药物的敏感性，这为研究天然产物的生物学活性提供了新补充，也为开发新型的肿瘤多药耐药逆转剂提供了新选择。他们还首次发现了细胞因子IL6和IL8参与人乳腺癌细胞多药耐药的形成，抑制它们可以增加耐药乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性，为阐明肿瘤耐药形成的机制提供了新观点，也为克服肿瘤耐药提供了新对策。