阿卡波糖对比二甲双胍治疗2型糖尿病疗效与安全性的系统评价及药物经济学分析Δ

杨 璐，孙路路，王淑梅（首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科，北京 100038）

阿卡波糖（Acarbose）为α-葡萄糖苷酶抑制剂，其降血糖作用机制是竞争性抑制位于小肠的α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。阿卡波糖是临床治疗2型糖尿病最常用的口服降糖药，特别是针对以淀粉为主要食物来源的中国人群。二甲双胍（Metformin）为最经典的口服降糖药，目前仍是2型糖尿病治疗指南中的首选药物。阿卡波糖和二甲双胍不仅是中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南》的推荐药物，同时还被《国家基本药物目录》（2012版）收录。据统计，2013年我国降糖药用量排序阿卡波糖排名第一位，二甲双胍排名第五位[1]。基于阿卡波糖和二甲双胍在2型糖尿病防治中的重要地位，本文采用Meta分析方法和决策树模型比较阿卡波糖和二甲双胍的有效性、安全性与经济性，以为医师和患者在口服降糖药的选择方面提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 系统评价（Meta分析方法）

1.1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Medline、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库，英文检索词为“Acarbose”“Metformin”“Efficacy”，中文检索词为“阿卡波糖”“二甲双胍”“有效性”，各检索词间为“and”连接，检索时限为各数据库建库起至2014年12月31日。

1.1.2 纳入标准 （1）原始资料为已公开发表的文献；（2）原始资料必须是随机对照试验（RCT）；（3）研究对象为2型糖尿病患者；（4）年龄＞18岁；（5）以糖化血红蛋白（HbA1c）为主要疗效评价指标。

1.1.3 排除标准 （1）原始资料为未公开发表的文献；（2）原始文献未设对照组；（3）原始文献试验设计不严谨；（4）重复发表的文献。

1.1.4 干预措施 试验组患者给予阿卡波糖治疗，对照组患者给予二甲双胍治疗。

1.1.5 结局指标 主要结局指标为餐后2 h血糖（2 h PG），次要结局指标为空腹血糖（FPG）、HbA1c及不良反应发生率。

1.1.6 数据提取和质量评价 提取所选文献涉及的人口统计学特征、随机分配病例数、干预以及对照实施的种类等信息进行统计，根据Jadad评分量表[2]制定方法学质量评价表，总分为7分，1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究。

1.1.7 统计学方法 采用Meta分析专用统计软件Rev Man 5.2进行“head-to-head”数据处理和分析，用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）描述结果。P＜0.05表示差异有统计学意义。根据χ2值、异质性检验的P值以及I2指数评估纳入文献的异质性程度。当各研究间无统计学异质性（P＞0.05，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行合并分析；反之，采用随机效应模型进行分析。

1.2 经济学评价（决策树模型）

1.2.1 检索策略 计算机检索PubMed、Medline、中国期刊全文数据库、万方数据库及中文科技期刊数据库，英文检索词为“Acarbose”“Metformin”“Cost-effectiveness”；中文检索词为“阿卡波糖”“二甲双胍”“成本-效果分析”，各检索词间为“and”连接，检索日期截至2014年12月31日。对初筛得到的文献，基于题目和摘要，排除重复发表、未对两种药物进行经济学比较、经济性分析不完全、疗效资料不完全的文献，并对入选文献的参考文献进行二次检索，同时手工检索相关杂志。

1.2.2 经济学评价效果赋值 对疗效指标“药物是否有效”进行赋值，药物有效的疗效赋值为1，药物无效的疗效赋值为0。

1.2.3 成本确定 药物经济学的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。本研究中两种药物可以相互替代，除用药外，其他所有的治疗方式都相同，疗程也相同。因此，只考虑直接成本，即门诊药品价格，不考虑其他成本的影响。

1.2.4 决策树分析 决策树能非常直观地提供各种可能的结果，适合短期内有确定结果的疾病。本研究的2型糖尿病虽为慢性症状，但用药后短期内即可见效，文献报道随访材料时间跨度均为8周，因此选择决策树模型进行分析。采用TreeAge Pro 2011.1.0.12.1软件进行决策树模型的建立及成本-效果分析。决策树由决策节点和决策节点所产生的可能结果，即决策分支组成。决策分支指的是药物治疗结果及其概率；决策节点指的是药物治疗方案；从节点出发往哪条分支进行下去的可能性大小用概率P表示[3]。

1.2.5 敏感性分析 敏感性分析是评价在一定范围内改变假设的估计值是否会影响到结果或结论稳定性的一种方法，是药物经济学研究中不可缺少的一部分。敏感性分析的作用在于判断决策树模型中某个变量（如成本或疗效等）发生一定程度的变化时，最优方案是否改变。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过阅读初筛的中、英文文献的文题和摘要，排除重复发表及未对两种药物进行疗效及安全性比较的临床试验文献，最终纳入有效文献英文3篇[4-6]，中文5篇[7-11]。入选的8篇文献均为RCT，共有418例患者，其中208例患者接受阿卡波糖治疗，210例患者接受二甲双胍治疗。采用Jadad质量评分法进行文献评分，由于大多数文献对失访、退出以及盲法使用的相关内容介绍不足，故文献总体得分不高，8篇文献只有1篇中文文献[11]和1篇英文文献[5]评分为3分，其余文献评分均为2分。

经济学评价文献初筛未检出有效的英文文献，基于阅读中文文献的题目和摘要，排除重复发表、未对两种药物进行经济学比较、经济性分析不完全、疗效资料不完全的文献，最终纳入5篇有效的中文文献[12-16]。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 2 h PG水平 6项研究报道了2 h PG水平[4，7-11]，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.36，I2＝8%），采用固定效应模型进行合并分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者2 h PG水平显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD＝－2.21，95%CI（－2.92，－1.51），P＜0.001]。

图1 两组患者2 h PG水平的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PG level in 2 groups

2.2.2 其他指标 其他指标的Meta分析结果详见表1。

表1 其他指标的Meta分析结果Tab 1 Results of Meta-analysis of other index

2.3 经济学分析结果

2.3.1 决策树分析结果 在使用阿卡波糖和二甲双胍进行2型糖尿病治疗的过程中，取得降糖疗效的同时，也可能伴随着出现不同程度的不良反应。为更加综合考虑产品的治疗效果及经济性，建立的决策树模型详见图2，决策树模型各参数信息详见表2。图2中#表示1－P。

2.3.2 两种治疗方案的成本-效果分析 利用决策树模型计算经济学指标，结果详见表3。表中CER为成本-效果比，为治疗成本（C）与治疗效果（E）之比；ICER为增量成本-效果比，是指将各治疗方案按照成本或疗效排序后，依次计算治疗成本之差与治疗效果之差的比值。

根据药物经济学原理，CER值越小说明产生效果的成本越低，该方案就越具有优势；而ICER值越小说明增加一个效果单位所需的追加成本越低，该方案实施意义就越大。由表3可知，二甲双胍治疗方案的CER低于阿卡波糖治疗方案，其经济性具有一定优势。ICER值表明每天服用6片阿卡波糖片（拜糖平），连续服用8周，与每天服用3片二甲双胍片（格华止），连续服用8周相比，前者增加单位效果较后者需多花费13 776元，因此二甲双胍更具有经济性。

图2 2型糖尿病治疗的决策树模型Fig 2 Decision tree model for the treatment of type 2 diabetes

表2 决策树模型参数信息表Tab 2 Table of parameters in decision tree model

表3 两种方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 2 programs

2.3.3 敏感性分析 本研究对成本变量价格及疗效变量总有效率进行了敏感性分析，结果详见表4。由表4可知，本研究结论较为稳定。

表4 敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis

3 讨论

近年来，国内外有一些关于阿卡波糖和二甲双胍治疗2型糖尿病安全性和有效性比较的研究报道，但采用Meta分析方法进行二次文献研究及经济学方面的研究却鲜有报道。本研究借助文献资料，采用Meta分析方法对药物的安全性和有效性进行了比较，并运用决策树模型，通过对药物治疗2型糖尿病的有效性和不良反应的归纳，确定各决策分支的发生概率，对预测后的成本、效果进行对比分析。结果表明，在降低2 h PG方面，阿卡波糖显著优于二甲双胍。两药在降低患者HbA1c、FPG和不良反应发生率方面差异无统计学意义。决策树分析结果表明，二甲双胍的经济性显著优于阿卡波糖。随着社会的发展，医疗体制的不断完善，药品价格下降是必然趋势，以阿卡波糖和二甲双胍未来价格分别下调15%和假设药物的总有效率为降低FPG的总有效率作为不确定因素进行敏感性分析，其结果均为二甲双胍的CER显著高于阿卡波糖，验证了结果的稳定性。由于2型糖尿病需要终生用药，选用治疗方案应遵循安全、有效、经济的原则。二甲双胍无疑具有成本较低、疗效较好的优点，是非餐后血糖高患者的首选药。但是，阿卡波糖在降低餐后高血糖方面效果显著，较适用于餐后血糖高的患者。

本研究结果也存在一定的局限性，所建立的决策树模型并不能真实反映客观的临床过程。2型糖尿病是内分泌紊乱性疾病，患者常伴有高血压、高血脂及代谢综合征等。因此，成本确定本应是个非常复杂的过程，本研究成本选取的仅是药物的门诊价格，与临床实际存在偏倚。并且，由于最终纳入的文献数量不多，样本量相对较少，该结论亦应谨慎对待。

综上所述，阿卡波糖降低2型糖尿病患者2 h PG的疗效优于二甲双胍，但二甲双胍具有较高的经济学优势。受纳入研究方法学质量的限制，该结论有待大样本、高质量的RCT进一步验证。

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