掌控肥胖的基因开关

胡德良

一种基因变异体会导致某些人的体重增加，研究人员或许能对此做出解释了。

利用最先进的DNA编辑工具，研究人员发现了一种有助于控制人体新陈代谢的基因开关，这种开关控制着普通脂肪细胞是燃烧能量还是存储为脂肪。该发现有着诱人的前景——有朝一日，医生们可利用基因疗法减少肥胖症患者身上的脂肪。

基因连同热量以及锻炼等因素一起，影响着一个人的体重趋势，其中跟肥胖症关系最为密切的一种基因被称为FTO。拥有某种类型FTO基因的人的平均体重会多出几公斤，而且罹患肥胖症的几率要大得多。

尽管科学家们对这种基因研究了多年，但没有人清楚该基因在细胞中到底起着什么作用，以及它是如何影响体重的。有证据显示，FTO可控制其他基因，但尚不清楚影响的是哪些基因。研究人员曾审视了FTO在各种组织中的活性，但并没有发现任何明确的信息。

梅丽娜·克劳斯尼策和马诺利斯·克里斯及其哈佛大学、麻省理工学院和剑桥布罗德研究所的同事，开始利用人类表观基因组计划中的数据来进行研究。该计划耗时8年，研究人员为影响基因功能的DNA做了化学标记，利用这些表观遗传标记来判断FTO是开启还是关闭了127个类型的细胞。结果发现，FTO在一种叫脂肪前体细胞的发育中表现活跃。

根据这个线索，研究人员查看了欧洲健康受试者的8个基因的活性，他们认为，这8个基因会跟脂肪前体细胞中的FTO发生关系。大约有半数受试者拥有FTO类型，与没有这类FTO的受试者相比，一对分别被称为IRX3和IRX5的基因在他们的细胞中表现得更加活跃。

不久前，研究人员在《新英格兰医学杂志》上报道说：反过来，该基因对好像也决定了前体细胞能够形成哪一类脂肪细胞。

IRX3和IRX5活性的提高能促进细胞发育成为白色脂肪细胞，这种细胞能将能量存储为脂肪。如果基因活性较低就会使细胞发育成米色脂肪细胞，这种细胞能利用能量产生热量。有关米色脂肪，最广为人知的是能在寒冷的环境中为动物保暖。很明显，能促进体重增加的那种FTO不能关闭IRX3和IRX5，使前体细胞更有可能形成白色脂肪，而不会形成米色脂肪。

利用越来越流行的CRISPR-Cas9基因编辑法，研究人员将促进肥胖的FTO变异体转变为脂肪前体细胞中更普通的基因类型，这些脂肪前体细胞均来自捐赠者。这样研究人员进一步证实了他们所发现的情况：经过处理后的细胞含有较低的IRX3和IRX5水平，表现出米色脂肪细胞的特性，并显著增强了能量燃烧的机制。

克里斯预测，未来的医生轻轻触动FTO开关，就能帮助肥胖者除掉多余的脂肪了。

加州大学旧金山分校研究肥胖分子生物学的兴戈·卡吉穆拉同样认为，理解FTO在脂肪细胞中起什么作用具有重大临床意义。但他还警告说：尽管米色脂肪在人类肥胖症上起着重要作用，但不管是在动物还是人类试验中，都还不清楚的一点是——增加米色脂肪含量能否降低体重？