基于新型的溴代试剂合成螺二氢呋喃衍生物

程益民，鲍家馨，谢建武

（1.浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华321004；2.浙江省东阳市金鑫化学工业有限公司，浙江金华322100）

精细化工

基于新型的溴代试剂合成螺二氢呋喃衍生物

程益民1,2，鲍家馨1，谢建武1

（1.浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华321004；2.浙江省东阳市金鑫化学工业有限公司，浙江金华322100）

在温和的条件下，以-溴代丙二酸二乙酯、三乙胺为溴代试剂和碱为原料，高效合成了螺二氢呋喃衍生物，并获得了较好的收率(68%～91%)。该类化合通过核磁共振及单晶衍射（X-Ray）确定了结构，并对反应机理进行了推测。

二氢呋喃衍生物；溴代试剂；-溴代丙二酸二乙酯；环化反应

众所周知，羰基α位的溴代一般是用NBS（溴代丁二酰亚胺）或者液溴作为溴代试剂[1]。由于溴单质具有一定的危险性，所以其应用受到了一定的限制[2]。NBS由于反应条件温和、使用方便，一直以来被当作溴单质的替代品[3]。但是由于NBS具有一定的氧化性，如可以将很多二级醇氧化成酮[4]，所以在一些反应中会增加副反应。多取代的二氢呋喃类衍生物广泛的存在于天然产物当中，具有重要的生物活性[5]。特别是，螺二氢呋喃类衍生物被报道有各种各样的药物活性[6]，由于其在有机合成中的重要应用，其合成方法被人们广泛研究[7]。本文研究发现溴代-1,3-二羰基化合物（1a~1b）可以作为一种新型的溴代试剂，并且将其成功的应用于螺二氢呋喃类衍生物合成，该反应条件温和、使用方便、产率较高。

1 实验部分

将化合物3a（36.8 mg/0.1 mmol）和TEA（14 μL/0.1 mmol）加入1 mL氯仿中，搅拌下加入1b（26 μL/0.15 mmol）。常温搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=6:1）得到目标产物。

化合物3a1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.41~7.23（m,3H）,7.20~7.09（m,2H）,4.44（s, 1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.66（s,2H）,2.52（dd,J=14.6,3.1 Hz,1H）,2.24~2.10（m,3H）,1.95（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s,6H）,1.10（s,3H）, 0.82（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.3, 198.9,193.1,176.6,136.0,128.9,128.6,128.5, 113.6,103.8,54.9,53.6,51.0,49.9,37.2,34.2, 30.5,30.4,28.8,28.4,26.3;IR（KBr）υ:3457, 2950,1711,1640,1395,1257,1136,799 cm-1; ESI-HRMS calcd for C23H26O4+Na 389.1723,found 389.1726.

Crystal data for 3a:C23H26O4（386.18）,Monoclinic,space group P2（1）/c,a=a=10.4594（11）Å, alpha=90 deg.b=5.9873（5）Å,beta=105.320（7）deg..c=16.5045（16）Å,gamma=90 deg.U=996.84,specimen 0.576 x 0.166×0.162 mm3,Z=4, T=296（2）K,SIEMENS P4diffractometer,absorption coefficient 0.083 mm-1,reflections collected 40523,unique 8794/4183[R（int）=0.0225],refinement by Full-matrix least-squares on F2,data/ restraints/parameters 4183/1/245,goodness-offit on F2=1.040,final R indices[I>2sigma（I）]R1=0.0433,wR2=0.1124,R indices（all data）R1= 0.0567,wR2=0.1218,largest diff.peak and hole 0.265 and-0.364e.

化合物3b1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.10（d,J=8.0 Hz,2H）,7.03（d,J=8.0 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.65（s,2H）, 2.53（dd,J=14.6,3.1 Hz,1H）,2.30（s,3H）,2.24~ 2.12（m,3H）,2.00（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s, 6H）,1.12（s,3H）,0.83（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,199.0,193.2,176.4,138.4, 132.9,129.7,128.3,113.7,103.8,54.8,53.7,51.1, 50.0,37.2,34.2,30.5,28.9,28.4,26.3,21.1;IR（KBr）υ:3449,2965,1709,1639,1394,1257, 1141,801 cm-1;ESI-HRMS calcd for C24H28O4+Na 403.1880,found 403.1877

化合物3c1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.06（d,J=8.6 Hz,2H）,6.81（d,J=8.5 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.76（s,3H）,3.07（d,J=14.6 Hz,1H）, 2.64（s,2H）,2.52（dd,J=14.6,2.9 Hz,1H）,2.29~ 2.06（m,3H）,1.99（d,J=14.4 Hz,1H）,1.14（s, 6H）,1.11（s,3H）,0.82（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,199.1,193.2,176.3,159.6, 129.6,127.9,114.3,113.6,103.7,55.2,54.5,53.7, 51.1,50.0,37.2,34.2,30.5,30.5,28.9,28.4,26.3; IR（KBr）υ:3455,2966,1736,1642,1379,1236, 1143,797 cm-1;ESI-HRMS calcd for C24H28O5+Na 419.1829,found 419.1836.

化合物3d1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.28（d,J=8.6 Hz,2H）,7.10（d,J=8.4 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.05（d,J=14.7 Hz,1H）,2.65（s,2H）, 2.54（dd,J=14.7,3.1 Hz,1H）,2.27~2.09（m,3H）, 1.97（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s,3H）,1.13（d,J= 2.1 Hz,6H）,0.84（s,3H）.13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ 199.0,198.6,193.1,176.8,134.6,129.8, 129.2,113.5,103.5,53.9,51.0,49.9,37.2,34.2, 30.6,30.4,28.8,28.3,26.2;IR（KBr）υ:3450, 2963,1705,1628,1389,1250,1131,803 cm-1; ESI-HRMS calcd for C23H25ClO4+Na 423.1334, found 423.1339.

化合物3f1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.19（t,J=7.5 Hz,1H）,7.08（d,J=7.6 Hz,1H）,6.95（d,J=9.4 Hz,2H）,4.40（s,1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.66（s,2H）,2.53（dd,J=14.6,2.9 Hz, 1H）,2.30（s,3H）,2.24~2.11（m,3H）,1.97（d,J= 14.3 Hz,1H）,1.16（s,6H）,1.12（s,3H）,0.83（s, 3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,198.8, 193.2,176.5,138.6,135.9,129.4,129.1,128.8, 125.6,113.6,55.0,53.6,51.1,50.0,37.2,34.2, 30.5,28.9,28.4,26.3,21.4;IR（KBr）υ:3452, 2957,1707,1636,1388,1251,1135,813 cm-1; ESI-HRMS calcd for C24H28O4+Na 403.1880,found 403.1881.

化合物3g1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.37~7.30（m,1H）,6.32（dd,J=3.2,1.8 Hz,1H）, 6.16（d,J=3.2 Hz,1H）,4.67（s,1H）,3.10（d,J= 14.5 Hz,1H）,2.61（d,J=1.9 Hz,2H）,2.54（dd,J =14.6,2.9 Hz,1H）,2.32-2.18（m,4H）,1.17（d,J =1.6 Hz,6H）,1.15（s,3H）,0.85（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.3,198.6,193.1,177.6, 142.8,111.3,110.1,109.9,52.6,51.1,50.1,48.1, 37.3,34.2,30.6,30.4,28.8,28.3,26.2;IR（KBr）υ: 3449,2961,1712,1642,1395,1256,1135,804 cm-1;ESI-HRMS calcd for C21H24O5+Na 379.1516, found 379.1512.

化合物3h1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.18 ~7.10（m,2H）,7.01（t,J=8.6 Hz,2H）,4.43（s, 1H）,3.05（d,J=14.7 Hz,1H）,2.66（d,J=1.1 Hz, 2H）,2.55（dd,J=14.7,3.1 Hz,1H）,2.27~2.12（m, 3H）,1.96（d,J=14.3 Hz,1H）,1.16（d,J=4.3 Hz, 6H）,1.14（s,3H）,0.85（s,3H）.13C NMR（100 MHz,DMSO）δ 199.06,198.79,193.14,176.68, 130.24,130.16,116.15,115.93,113.64,54.19, 53.87,51.08,50.02,37.28,34.26,30.57,30.50, 29.70,28.85,28.41,26.26;IR（KBr）υ:3449,2957, 1707,1635,1390,1250,1130,809 cm-1;ESIHRMS calcd for C23H25FO4+Na 407.1629,found407.1622.

化合物3l1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 3.42（dd,J=7.8,4.4 Hz,1H）,3.00（d,J=14.5 Hz, 1H）,2.79（d,J=14.2 Hz,1H）,2.66（dd,J=14.1, 3.2 Hz,1H）,2.55~2.41（m,3H）,2.21（s,2H）, 1.40~1.23（m,7H）,1.12（s,6H）,0.86（dd,J= 12.7,5.3 Hz,6H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.79,199.34,194.19,177.31,113.66,103.78, 54.70,51.23,49.95,47.53,37.32,34.02,33.67, 30.75,30.46,28.65,28.49,25.85,19.74,14.26;IR（KBr）υ:3453,2957,1709,1644,1397,1251, 1136,807 cm-1;ESI-HRMS calcd for C20H28O4+Na 355.1880,found 355.1885.

2 结果与讨论

2.1 条件优化

表1 反应条件的优化

由表1可以看出:α-溴代丙二酸二乙酯1b做溴代试剂比α-溴代环己二酮1a反应的时间要短一些，得到收率较高（表1，编号1~2）。而用NBS作为溴代试剂时，该反应剧烈，并有大量的热放出，长时间反应导致反应体系变得比较复杂，NBS消耗大，收率偏低（表1，编号3）。因此，α-溴代丙二酸二乙酯相对于NBS来说反应条件较为温和，而且收率较高。随后对溶剂进行了筛选。氯仿作为溶剂时产率最高，收率达到91%（表1，编号4）。以乙醇作为反应溶剂时，反应速度较慢，相同时间收率不高，只有60%（表1，编号6）；不过值得注意的是，产物在乙醇的溶解性较差，可以简单过滤、洗涤，就可以得到纯度为95%以上的产物。四氢呋喃（THF）作溶剂反应很干净，但是反应不能进行彻底（表1，编号5）。最后，对碱进行了筛选，以无机碱代替三乙胺后，收率明显下降（表1，编号7,8）。通过筛选，该反应的优化条件是：以α-溴代丙二酸二乙酯1b为溴代试剂，三乙胺（TEA）为碱，反应物在室温下搅拌8 h。

2.2 底物扩展

表2 底物的扩展

根据此优化条件，对底物的适用性进行了研究，实验结果表2。实验结果说明，脑文格/迈克尔加成产物2上的芳基的取代基对该反应的收率有一定的影响；对苯环上取代基的改变，可以看出当苯环上具有给电子基团时，产率变化不是很大，如图1中的产物3a~3c，收率达85%～91%；即使给电子基团取代基在芳环上的间位时，产物3f同样可以获得很好的收率。但是取代基变为拉电子基团时，产率明显下降，产物3d,3h，收率为中等偏上（77%,73%）。以脂肪链代替芳环时，在相同的条件下，也取得了很好的收率（3I,80%）。此外，以杂环呋喃环代替芳环时，反应也能顺利进行，并获得较好的收率（3g,80%）。

为了对化合物3的结构进行确证，我们对化合物3a进行单晶培养，顺利得到了单晶，并通过单晶衍射仪进行了测定，确定了化合物3a的结构（图2）。

图2 化合物3a的晶体衍射

3 总结

本文通过α-溴代丙二酸二乙酯作为一种溴代试剂成功的引发了由芳香醛和5,5-二甲基-1,3-环己二酮的脑文格/迈克尔加成物（2a~2g）的自身环化反应，高效的合成了螺二氢呋喃衍生物，该反应条件温和，收率高，并通过单晶衍射测定了化合物的结构。此外，发展了一类新的溴代试剂（1a～1b），这类溴代试剂相对于单质溴和NBS来说具有更加温和的特性，有望应用于活性较高、对单质溴和NBS较敏感的化合物的溴代反应中。

[1]Tanemura K,Suzuki T,Nishida Y,et al.A mild and efficient procedure forα-bromination of ketones using N-bromosuccinimide catalysed by ammonium acetate[J]. Chem.Commun.,2004:470-473.

[2]王海涛,吴瑛,吴廷华.乙烷溴氧化制溴乙烷的研究[J].广州化工,2008,36（2）:34-36.

[3]吴警，裴文.N－溴代丁二酰亚胺在有机反应中的研究进展[J].广州化工,2011,39（9）:31-34.

[4]Sharma V B,Jain S L,Sain B.An efficient cobalt（II) catalyzed oxidation of secondary alcohols to carbonyl compounds with N-bromosuccinimide[J].J Mol Catal., 2005:227-231.

[5]Eicher T,Hauptmann S.The chemistry of heterocycles: structure,reactions,syntheses and applications[M].Wiley-VCH:Weinheim,2003:103-127.

[6]Cousins D J.Medicinal,essential oil,culinary herb,and pesticidal plants of the Labiatae[M].CAB International: Wallingford,1994:78-96.

[7]Devi P S,Santosh K G,Vandana V,et al.Single-pot synthesis of spiroannulated dihydrofurans by iodineammonium acetate-mediated reaction of dimedone with aldehydes[J].Synthetic Commun.,2009,39:3406-3419.

Synthesis of Spiro Dihydrofurans Based on a Novel Bromination Reagent

CHENG Yi-min1,2,BAO Jia-xin1,XIE Jian-wu1
(1.College of Chemistry and Life Science,Zhejiang Normal University,Jinhua,Zhejiang 321004,China；2.Zhejiang Dongyang Jinxin Chemical Industry Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 322100,China)

An efficient method for the synthesis of spiro dihydrofuran derivatives was demonstrated, based on a novel bromination reagent(diethyl-bromomalonate)and base under mild conditions.The products were obtained in excellent yield(68%~91%).The structure of spiro dihydrofuran derivatives was established by NMR and X-ray.A possible mechanism of this unusual reaction process was proposed.

dihydrofurans；bromination reagent；diethyl α-bromomalonate；cyclization reaction

1006-4184（2015）8-0026-04

2015-00-00

程益民（1972—），男，浙江东阳人，工程师，研究方向：农药合成。E-mail：liuyxzjnu@qq.com。