贝伐单克隆抗体治疗恶性胶质瘤临床应用的研究进展

余志云，周广通，王 斌，陈云照，王 楠，李蕴潜，赵 刚

（吉林大学第一医院神经外科，吉林 长春 130021）

脑胶质瘤是成人颅内最常见的原发性肿瘤，WHO分类的Ⅲ和Ⅳ级为高级别胶质瘤，也称恶性胶质瘤。目前对初发恶性胶质瘤的标准治疗方案是手术切除肿瘤，术后辅以放疗和6个周期的替莫唑胺化疗［1］。虽然该方案的疗效较以往已有很大改善，但患者预后仍然较差。初发恶性胶质瘤患者的中位总生存期 （overall survival，OS）只有14.6个月，5年生存率不足10%［2］；复发患者的中位OS仅有7.5个月［3］。因此，亟待探索更加有效的治疗方法。血管生成 （angiogenesis）是指从已有的毛细血管内皮细胞迁移并增殖为新血管的过程。大多数恶性肿瘤组织的微血管密集且生长迅速，以提供肿瘤生长所需营养并为肿瘤转移创造条件［4］，而血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管生成的重要因素之一。贝伐单克隆抗体 （贝伐单抗，Bevacizumab，BEV；商品名：安维汀，Avastin），可与VEGF特异性结合，阻断VEGF的生物学效应，已证明其能明显抑制血管内皮细胞的生长和迁移，下调肿瘤血管化程度，导致肿瘤细胞缺氧并坏死。恶性胶质瘤富含血管且高度表达VEGF，因此可作为贝伐单抗治疗的靶点［5］。2009年美国FDA批准贝伐单抗用于复发胶质瘤的治疗，然而，欧洲药品协会 （EMA）却拒绝将该药纳入治疗胶质瘤的范畴，主要理由是尚缺乏充分的临床资料证明贝伐单抗的有效性。本研究对贝伐单抗治疗恶性胶质瘤的有效性、安全性和耐药等问题进行简要综述。

1 贝伐单抗的作用机制

贝伐单抗是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，包含人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区，相对分子质量为149000，可选择性与VEGF特异性结合，并阻断VEGF生物学效应［6］。在正常情况下，VEGF与其靶受体 （主要是VEGFR－2）结合后使其磷酸化，促进血管内皮细胞的生长并促进其有丝分裂，最终生成新的血管。因此，贝伐单抗可以通过中和VEGF的生物学活性，抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤生长所需的血液供给，从而发挥抗肿瘤作用。在几乎所有的临床试验中，应用贝伐单抗均表现为低清除率 （16mL·min－1）和长半衰期 （约20d）等特点，平均稳态分布容积为50～60mL·kg－1，相当于0.1～10.0mg·kg－1。随着贝伐单抗剂量的增加，稳态分布容积并无明显改变［7］。大多数临床试验所用贝伐单抗的剂量为5～15mg·kg－1，每2～4周1次。

2 贝伐单抗治疗复发胶质瘤

首次应用贝伐单抗治疗复发胶质瘤是与伊立替康（irinotecan，CPT－11）联合使用的，有效率（response rate，RR）为43%［8］。二者联合应用治疗复发胶质瘤有较好效果，随后此治疗方案很快被推广。2007年Vredenburgh等［9－10］报道贝伐单抗联合伊立替康治疗复发胶质瘤的Ⅱ期临床试验结果。将35例复发胶质瘤患者分为2组，采用不同剂量及用法，其中23例接受贝伐单抗（10mg·kg－1，每2周1次）联合伊立替康（340～350mg·m－2，每2周1次）治疗；另12例患者接受贝伐单抗（15mg·kg－1，每21天1次）联合伊立替康 （340～350mg·m－2，第1、8、22和29天使用1次）治疗，结果显示：35例患者6个月总生存率为77% ［95%可信区间（confidence interval，CI）为64%～92%］，6个月无进展生存率 （progression－free survival，PFS－6）为46% （95%CI：32%～66%），中位OS和中位PFS分别为42周 （95%CI：35～60周）和24周（95%CI：18～36周）。Friedman等［11－12］进行了一项大规模的随机非对照Ⅱ期临床试验，将167例复发胶质瘤患者随机分为2组，其中85例单用贝伐单抗 （10mg·kg－1，每2周1次）治疗，另外82例接受贝伐单抗 （10mg·kg－1，每2周1次）联合伊立替康（340mg·m－2，每2周1次）治疗。结果单用贝伐单抗治疗的患者相对危险度 （RR）为28.2%，PFS－6为42.6%，中位PFS和中位OS分别为9.2和4.2个月；而联合治疗组患者RR为37.8%，PFS－6为50.3%，中位PFS和中位OS为别为5.6和8.7个月。可见不论是贝伐单抗单独应用还是与伊立替康联合应用，对复发胶质瘤患者均取得了一定疗效，且耐受性较好。

Kreisl等［13］进行了一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，共纳入56例复发胶质瘤患者，均单用贝伐单抗 （10mg·kg－1，每2周1次）治疗，直到疾病复发为止。最终所有患者的RR为35%，PFS－6为29%，OS－6为57%，中位OS和中位PFS分别为31周和16周。本文作者认为：对复发胶质瘤患者单独使用贝伐单抗能显著抑制胶质瘤的生长。基于上述2个临床试验结果，2009年5月美国FDA正式批准贝伐单抗可用于治疗复发胶质瘤患者。

最近，Taal等［14］报道了一项随机对照Ⅱ期临床试验结果。将153例复发胶质瘤患者随机分为贝伐单抗组（10mg·kg－1，每2周1次，51例）、洛莫司汀组（110mg·m－2，6周，47例）和贝伐单抗联合洛莫司丁组（52例），结果显示：单用贝伐单抗组患者的RR为38%，PFS－6为16%，OS－12为26%，中位PFS和中位OS分别为3和8个月；洛莫司汀组患者的RR为5%，PFS－6为13%，OS－12为30%，中位PFS和中位OS分别1和8个月；联合治疗组患者的RR为39%，PFS－6为42%，OS－12为48%，中位PFS和中位OS分别为4和12个月，研究结果表明：单用贝伐单抗治疗复发胶质瘤的效果并不明显。Khasraw等［15］分析最近完成的Ⅲ期临床试验结果表明：复发胶质瘤患者应用贝伐单抗能延长PFS，但未能证明患者的OS明显延长。

本 课题组 总结 已完成的临 床试验及回 顾性分析［11－13，16－19］比较了单用贝伐单抗和贝伐单抗联合抗肿瘤药物治疗复发胶质瘤的疗效。见表1。

为进一步比较单用贝伐单抗与贝伐单抗联合其他药物治疗复发胶质瘤的效果，Zhang等［20］进行一项 Meta分析，在纳入的480例患者中，183例患者 （38.1%）为贝伐单抗组，结果显示：客观RR为33.9%，PFS－6为38.8%，中位OS为8.63个月；297例患者 （61.9%）为贝伐单抗联合伊立替康组，客观RR为45.8%，PFS－6为48.3%，中位OS为8.91个月。由此本文作者认为：贝伐单抗联合伊立替康组患者PFS－6相对较高，但2组患者OS比较差异无统计学意义。

表1 单用贝伐单抗和贝伐单抗联合抗肿瘤药物治疗复发胶质瘤疗效Tab.1 Efficacy of bevacizumab alone or combination with cytotoxic in treatment of recurrent glioblastoma

上述已报道的临床试验结果显示：用贝伐单抗治疗复发胶质瘤患者，无论是单独使用还是联合其他药物均取得一定效果。然而，EMA却拒绝将该药纳入治疗复发胶质瘤的范畴，理由是患者对该药的受益－风险关系仍不明确；目前大部分临床试验不是随机对照的，疗效缺乏说服力［21］；目前用于评价药物疗效的标准仍值得商榷，比如RR和PFS可能不是评价抗血管生成疗效的最佳终点，增强磁共振成像 （MRI）可能过高估计RR；贝伐单抗这类药物作用于肿瘤后可以降低血管的通透性，可能造成影像学肿瘤坏死的假象［22］。因此，虽然现有的临床试验证明贝伐单抗治疗恶性胶质瘤有一定疗效，但仍应进一步谨慎评价。

3 贝伐单抗治疗初发胶质瘤

由于贝伐单抗治疗复发胶质瘤取得了一定效果，随后逐渐被用于治疗初发胶质瘤患者。Lai等［23］报道贝伐单抗治疗初发胶质瘤患者的Ⅱ期临床试验，70名初发胶质瘤患者术后接受放疗、替莫唑胺联合贝伐单抗治疗，结果显示：联合贝伐单抗治疗患者的中位OS和中位PFS分别为19.6个月和13.6个月，明显长于仅接受标准方案治疗的患者 （中位OS和中位PFS分别为14.6个月和6.9个月）。由于贝伐单抗治疗初发胶质瘤患者效果较好，随后进行了一系列Ⅱ期临床试验。

最近在新英格兰医学杂志上报道的2项Ⅲ期临床研究［24－25］结果显示：初发胶质瘤患者在标准治疗方案基础上加用贝伐单抗，仅PFS有所延长，并不能提高患者的OS。Gilbert等［24］报道的RTOG0825研究是一项随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，入组637例初发胶质瘤患者，随机接受标准化放疗联合贝伐单抗或安慰剂治疗，结果显示：在标准化放疗中加用贝伐单抗患者的OS与安慰剂组比较差异无统计学意义 （中位数OS分别为15.7个月vs 16.1个月），贝伐单抗组患者的PFS比安慰剂组延长 （10.7个月vs 7.3个月）。Chinot等［25］报道的 AVAglio研究也是一项随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，结果与Gilbert等［24］的结果相似，即贝伐单抗组和安慰剂组研究对象的OS比较差异无统计学意义 （16.8个月vs 16.7个月），贝伐单抗组患者中位 PFS长于安慰剂组（10.6个月vs 6.2个月）。Khasraw等［15］最近的研究结果也与Chinot 等［25］和Gilbert等［24］的结果相似。

Chauffert等［26］报道了一项随机Ⅱ期临床试验，未经手术治疗的初发胶质瘤患者随机接受标准放化疗联合贝伐单抗和伊立替康或仅接受标准放化疗，实验结果显示：实验组和对照组研究对象的中位OS比较差异无统计学意义，中位PFS分别为7.1和5.2个月，中位PFS比较差异也无统计学意义。因此，作者认为：不能将贝伐单抗作为一线药治疗未经手术的胶质瘤患者。有关贝伐单抗对初发胶质瘤患者的疗效。最近Khasraw等［27］共纳入6个随机对照临床试验的Meta分析结果显示：虽然贝伐单抗能提高患者的PFS，并不能提高患者的OS，即患者生存时间方面未受益。

4 贝伐单抗治疗失败和耐药问题

尽管贝伐单抗对复发恶性胶质瘤患者已成为具有一定疗效的治疗选择，但其治疗失败的患者预后极差，后续的拯救性措施 （salvage therapy）十分有限，处理起来很棘手［28］。对于使用过贝伐单抗治疗后肿瘤继续进展的患者，进一步的治疗基本不能从中受益。对这些患者继续应用贝伐单抗并联合伊立替康或联合应用其他化疗药物 （如卡铂）均基本无效。然而，在未找到更有效的治疗方法之前，对于一般情况较好、肿瘤较小且生长速度不快的患者，仍可以考虑继续使用包括贝伐单抗在内的联合治疗方案。

贝伐单抗Ⅱ期临床试验结果显示：约40%接受治疗的恶性胶质瘤患者对贝伐单抗产生获得性耐药［29］，降低了贝伐单抗治疗胶质瘤的疗效。抗血管生成疗法最后可能促进对这类药物的耐受，发生耐药的机制复杂，目前尚未阐明，可能主要涉及三个方面：一是起源于肿瘤细胞的新血管化（neovascularization），包括肿瘤细胞衍生内皮细胞诱导的血管生成和血管生成拟态 （vasculogenic mimicry），从而重构肿瘤内微循环，维持血供，使肿瘤耐受抗血管药物的治疗［30］；二是肿瘤细胞自身发生适应性调节，在贝伐单抗作用下肿瘤组织中VEGF及其受体信号通路受阻，肿瘤血管生成减少，组织缺血缺氧加重，缺氧诱导因子1α（HIF－1α）表达增加，从而上调VEGF的基因表达，恢复VEGF及其受体信号通路；三是肿瘤细胞的侵袭力增强，在多种促炎症因子作用下胶质瘤细胞发生间质转化 （mesenchymal transition），可能也涉及抗血管生成疗法的耐药机制［30－31］。因此，尚需对胶质瘤的血管生成机制进行更深入的研究，寻找治疗的新靶点，克服贝伐单抗耐药，以获得更好的疗效。

5 贝伐单抗的不良反应

应用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤过程中可能出现一些不良反应，从现有资料看，贝伐单抗呈现出可接受的安全性，大部分患者能够耐受。规模较大 （患者数≥35例）的临床试验资料显示：单用贝伐单抗治疗复发胶质瘤患者常见的并发症有疲乏（32.0% ～64.0%）、头痛（20.0% ～36.9%）、高血压（12.5%～56.0%）、出血 （27.4%）、血栓栓塞 （8.0% ～12.5%）和蛋白尿（2.1% ～30.0%）等［11，13－16，32］；贝伐单抗与其他药物联合应用最常见的并发症为出血（17.6% ～40.5%）、疲乏（11.4% ～88.0%）、高血压 （3.5%～34.0%）和腹泻 （74.7%）等［10－11，14，33－36］。对于初发胶质瘤患者，RTOG0825和AVAglio2个随机对照Ⅲ期临床试验［24－25］结果显示：标准治疗方案联合贝伐单抗组患者的不良反应发生率高于安慰剂组 （66.8%vs 51.3%），常见的不良反应有高血压、出血、蛋白尿和血栓。所有不良反应似乎都与贝伐单抗阻断VEGF的生物学效应有关联。在所有不良反应中，高血压、出血、血栓和蛋白尿对患者的预后影响最大，甚至是致命的。因此，必需重视此类不良反应的发生并加以防范。

6 展 望

贝伐单抗作为一种以VEGF为靶点的恶性胶质瘤新型靶向药物，在保障患者生活质量的情况下，不论是单独应用还是联合应用均取得了一定疗效，但其在胶质瘤治疗中仍有诸多问题有待解决：第一，迄今尚不能确定贝伐单抗联合其他药物的疗效是否优于贝伐单抗单独应用，最佳的联合药物及联合方式有待进一步证明；第二，贝伐单抗的剂量及治疗周期尚无统一标准。目前大多数临床试验的用量为5～15mg·kg－1，每2～4周1次，直到患者病情复发或出现不可耐受的不良反应方停药或减量。目前无任何一项临床试验证明高剂量贝伐单抗的疗效优于低剂量；第三，目前尚缺乏评价患者从贝伐单抗治疗中获益的特异性生物指标。最近有学者［37］指出：高血压的发生或许可作为一个有效的指标用以评价抗VEGF类药物的效果，如果患者未出现高血压，可能说明此类药物对患者不敏感。

贝伐单抗是以VEGF作为靶点，通过抑制血管生成从而发挥抑制肿瘤生长的作用。然而，其治疗剂量、应用方式以及在保证患者生活质量的前提下如何发挥其最大生物学效应，尚有待进一步开展优化临床合理用药的研究。

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