低剂量普萘洛尔联合1064nm Nd∶YAG激光治疗混合型和深层婴儿血管瘤的疗效评价

钟淑霞，陶育纯，周俊峰，姚 蕾，刘媛媛，闫冬雪，李珊山

（1.吉林大学第一医院皮肤科，吉林 长春 130021；2.吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，吉林 长春 130021）

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，主要发生于面颈部。根据瘤体深度分为浅表血管瘤 （位于乳头状真皮层或网状真皮层）、深层血管瘤 （位于皮下组织）和混合型血管瘤 （同时具有浅表血管瘤和深层血管瘤的特点）［1］。婴儿血管瘤 （infantile hemangioma，IH）主要表现为血管内皮细胞的增生，分为快速增生期、消退期和消退完全期［2－4］。针对浅表血管瘤，尽早行激光治疗能够有效地减少其增生并加速消退［5］。1064nm Nd∶YAG激光疗效较好、副作用较低，且能够治疗深度为4～6mm的血管瘤［6］，而对于瘤体较深的混合型和深层血管瘤由于激光穿透深度受限而疗效不佳。普萘洛尔可有效控制各种血管瘤瘤体生长，具有良好疗效和安全性，但单纯用药时部分瘤体皮损无法完全消退，其美容效果有限，且疗程长，可能出现不良反应。为快速抑制增殖期混合型和深层IH，达到美容效果，本研究首次探讨将普萘洛尔和1064nm Nd∶YAG激光联合应用治疗IH，观察其临床疗效和不良反应，为IH临床治疗方法的研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2013年1月—2014年6月本院皮肤科门诊接受治疗的IH患儿60例，男性17例，女性43例，年龄1～12个月，平均年龄3.69个月。纳入标准：根据病史和临床表现，结合彩超，明确诊断为婴儿混合型和深层血管瘤，血管瘤深度为大于8mm，未经任何治疗，排除血管畸形。按照传统形态学分类：深层血管瘤10例，混合型血管瘤50例。按照位置分类：位于头颈颌面部26例，躯干28例，四肢6例。将60例患儿按照随机数字表分为普萘洛尔联合激光组 （采用普萘洛尔1.5mg·kg－1·d－1同时联合激光治疗）、普萘洛尔组 （单纯采用普萘洛尔1.5mg·kg－1·d－1治疗）和激光组 （单纯采用激光治疗）。3组患儿年龄、性别、皮损部位和血管瘤种类、大小及皮损深度比较差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。排除标准：不能按要求完成治疗和随访复诊的患者。治疗前均排除气管支气管炎、肺炎、支气管哮喘、窦性心动过缓、房室传导阻滞和急性心衰等普萘洛尔治疗禁忌证。将普萘洛尔治疗IH的可能不良反应告知家属，征得家属同意并签署知情同意书，并获得本院医学伦理委员会通过。

1.2 治疗前准备

对患儿进行血常规、血生化 （肝功能、肾功能和心肌酶）、血糖、甲状腺功能、心电图和心脏彩超检查；测量患儿体质量及生命体征 （体温、心率、呼吸频率和血压）；对血管瘤皮损尺寸进行测量及局部超声检查，签署知情同意书；完善上述检查并除外普萘洛尔用药禁忌证后给予普萘洛尔口服治疗。

1.3 主要治疗设备和药物

美国Cutera公司生产的酷兰V长脉宽Nd∶YAG激光仪，波长1064nm，光斑3、5、7和10mm可调，能量密度3.0～300.0J·cm－2，脉宽0.1～300.0ms可调，配备镀金铜接触冷冻探头。盐酸普奈洛尔片 （大同市云岗制药有限公司，批准文号：国药准字H 12020151，规格：10mg／片）。

1.4 治疗方法

1.4.1 普萘洛尔组 药物剂量为1.5mg·kg－1·d－1，每日3次，疗程6个月。住院观察1周，监测患儿一般生命体征，每日复查空腹血糖。无不良反应者，由患儿家属负责院外继续药物治疗，嘱其每日清晨监测患儿脉搏。

1.4.2 普萘洛尔联合激光组 根据彩超显示的皮损深度，调整激光参数，通常光斑5～7mm，能量密度80～140J·cm－2，脉宽10～40ms，激光治疗1次。第2天开始口服普萘洛尔，剂量同普萘洛尔组，每日3次，疗程3个月。

1.4.3 激光组 激光治疗参数选择参照普萘洛尔联合激光组，每2个月治疗1次，共治疗3次。

1.5 观察指标和方法

分别于治疗前和治疗6个月后，由2名未参与治疗的医师对治疗效果进行评估，包括临床视、触诊和治疗前后数码相片及彩色超声检查等，评估医师对试验分组处于盲态。

1.5.1 患儿疗效评价 与治疗前比较，治疗6个月后，评价3组患儿的整体疗效。评价标准［6］：①痊愈，病灶消除≥95%；②显效，病灶消除60%～94%；③有效，病灶消除30%～59%；④无效，病灶消除＜30%，病情无变化或加重。总有效率＝ （痊愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数×100%，显效率＝ （痊愈例数＋显效例数）／总例数×100%，痊愈率＝痊愈例数／总例数×100%。

1.5.2 患儿不良反应监测 在整个治疗期间密切观察患儿有无心动过缓、低血压、呼吸困难、嗜睡或失眠、食欲降低、皮肤湿冷和低血糖等，以及皮肤有无色素沉着、减退、脱失及瘢痕等。治疗6个月后对局部不良反应的程度进行综合评分［6］：1分，局部无不良反应；2分，局部不良反应轻微，对皮肤外观影响小；3分，局部不良反应明显，对皮肤外观影响较大；4分，局部不良反应严重，对皮肤外观影响很大。

1.6 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。3组患儿的总有效率、痊愈率和显效率比较采用χ2检验；3组患儿的不良反应评分描述采用中位数±四分位数间距，组间比较采用多组秩和检验，两两比较的检验水准调整采用Bonferroni调整法。以α＝0.05为检验水准，α′＝α／3＝0.017。

2 结 果

2.1 3组患儿的疗效

3组患儿的总有效率比较差异有统计学意义（P＝0.004），且经两两比较：普萘洛尔联合激光组与普萘洛尔组患儿总有效率无明显差异 （P＝0.106），普萘洛尔联合激光组患儿总有效率高于激光组 （P＝0.003），普萘洛尔组和激光组患儿总有效率比较无明显差异 （χ2＝1.905，P＝0.168）；3组患儿痊愈率比较差异有统计学意义 （χ2＝24.823，P＜0.001），且经两两比较，普萘洛尔联合激光组患儿痊愈率高于普萘洛尔和激光组 （χ2＝12.379，P＜0.001；χ2＝22.556，P＜0.001），普萘洛尔和激光组患儿痊愈率无明显差异 （χ2＝1.406，P＝0.235）；3组患儿显效率比较差异有统计学意义 （χ2＝23.750，P＜0.001），且经两两比较，普萘洛尔联合激光组患儿显效率高于普萘洛尔和激光组 （χ2＝9.176，P＝0.002；χ2＝24.000，P＜0.001），普萘洛尔和激光组患儿显效率比较无明显差异 （χ2＝3.750，P＝0.053）。见表1。

2.2 3组患儿的不良反应

普萘洛尔联合激光组和普萘洛尔组患儿在服用普奈洛尔24h内有5例出现心率下降，但都在正常范围内，且患儿无明显不适表现。偶有患儿出现吐奶、腹泻和食欲不振等现象，可自行缓解，普萘洛尔联合激光组和普萘洛尔组患儿均未发现严重低血糖、低血压和雷诺样四肢冰冷等明显不良反应。普萘洛尔联合激光组、普萘洛尔组和激光组患儿分别出现色素沉着和减退2、3和9例；浅表瘢痕0、2和3例。局部不良反应程度综合评分：3组患儿不良反应程度评分组间比较差异有统计学意义（χ2＝14.434，P＝0.001），且经两两比较，普萘洛尔联合激光组患儿不良反应程度评分 （1.50±1.00）低于普萘洛尔组 （2.00±1.75）和激光组（3.00±1.00） （χ2＝6.186，P＝0.013；χ2＝13.714，P＜0.001），普萘洛尔和激光组患儿不良反应程度评分比较差异无统计学意义 （χ2＝1.923，P＝0.165）。

表1 3组患儿治疗后整体疗效Tab.1 Total efficacies of patients in three groups after treatment ［n＝20，n（η／%）］

3 讨 论

IH是常见的婴幼儿良性肿瘤，对于增生期的血管瘤应早期治疗，防止严重并发症的发生。近年来，越来越多的研究［7－9］报道普萘洛尔治疗IH取得较好的疗效，尤其对深层血管瘤效果较好，并建议其作为一线治疗药物。关于治疗剂量的选择，部分研究［10］表明：大剂量药物疗效好但不良反应大，亦有研究［11］表明：低剂量药物疗效好且不良反应少。目前，国外该药治疗IH的剂量多为1.0～3.0mg·kg－1·d－1［12］，国内最常用剂量是1.5～2.0mg·kg－1·d－1［13］。具体治疗剂量尚无统一标准，为观察不同剂量药物的疗效和不良反应，本文作者［14］曾采用1.5和3.0mg·kg－1·d－1普萘洛尔治疗混合型和深层血管瘤，对其疗效和安全性进行比较的结果显示：3mg·kg－1·d－1组患者疗效高于1.5mg·kg－1·d－1组，2组患者不良反应比较差异无统计学意义。尽管高剂量提高了疗效，不良反应也未见增加，但是单纯药物治疗疗程长，患者依从性差。因此探寻一种较为最佳的治疗方案，既能提高治疗效果、缩短疗程，又能最大限度降低不良事件的发生率。

激光主要是通过选择性光热作用，作用于氧合血红蛋白，继而损伤血管内皮细胞，从而达到治疗血管瘤的目的。近5年，本课题组应用波长为1064nm的Nd∶YAG激光治疗IH 已经达3000余例，激光治疗对于单纯型和深度在8mm以下的血管瘤疗效较好，基本能达到美容效果。对于深度大于8mm的混合型和深层血管瘤，即使采用高能量密度激光，其疗效也较差且不良反应常见（包括色沉、色减及凹陷性瘢痕）。因此，本文作者尝试了应用小剂量普萘洛尔联合1064nm Nd∶YAG激光进行治疗，二者联合达到了协同治疗增殖期IH的作用。本研究结果显示：联合治疗者的疗效明显优于单纯激光治疗者，并且局部不良反应的程度轻于单纯激光治疗者。激光能损伤、破坏血管内皮细胞，而普萘洛尔能抑制残余内皮细胞的增生，并加速其凋亡，降低了对激光能量密度的依赖，从而降低了局部不良反应的程度。同时，普萘洛尔与激光联合治疗的美容效果优于单纯药物组，也解决了单纯药物治疗疗程长、不良反应发生率增加、患者依从性差的问题。低剂量普萘洛尔联合1064nm Nd∶YAG激光是治疗混合型和深层IH的一种安全、有效的方法，具有疗效好、疗程短和不良反应少的优势。

［1］Waner M，Suen JY. Management of congenital vascular lesions of the head and neck ［J］.Oncology（Williston Park），1995，9 （10）：989－994，997.

［2］Chang LC，Haggstrom AN，Drolet BA，et al.Growth characteristics of infantile hemangiomas：implications formanagement［J］.Pediatrics，2008，122 （2）：360－367.

［3］Jacobs AH.Strawberry hemangiomas；the natural history of the untreated lesion ［J］.Calif Med，1957，86 （1）：8－10.

［4］Zheng JW，Zhang L，Zhou Q，et al.A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck ［J］.Int J Clin Exp Med，2013，6 （10）：851－860.

［5］Raulin C，Greve B.Retrospective clinical comparison of hemangioma treatment by flashlamp－pumped （585nm）and frequency－doubled Nd：YAG （532nm）lasers ［J］.Lasers Surg Med，2001，28 （1）：40－43.

［6］谭 明，段 波，周春梅，等.普萘联合1064nm Nd∶YAG激光治疗体表增殖期血管瘤的临床观察 ［J］.中华整形外科杂志，2012，28 （3）：164－168.

［7］Bagazgoitia L，Hernandez－Martin A，Torrelo A.Recurrence of infantile hemangiomas treated with propranolol ［J］.Pediatr Dermatol，2011，28 （6）：658－662.

［8］Naouri M，Schill T， M aruani A，et al.Successful treatment of ulcerated haemangioma with propranolol ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2010，24 （9）：1109－1112.

［9］Holmes WJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranolol as firstline tretment for infantile haemangiomas ［J］.Plast Reconstr Surg，2010，125 （1）：420－421.

［10］Lawley LP，Siegfried E，Todd JL.Propranolol treatment for hemangioma of infancy：risk and recommendations ［J］.Pediatr Dermatol，2009，26 （5）：610－614.

［11］秦中平，刘学键，李克雷，等.小剂量普奈洛尔口服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价 ［J］.中华医学杂志，2009，89 （44）：3130－3134.

［12］Chun SH，Park DH，Jung HL，et al.Successful and safe treatment of hemangioma with oral propranolol in a single institution ［J］.Korean J Pediatr，2012，55 （5）：164－170.

［13］杨 舟，李 丽，徐子刚，等.普奈洛尔治疗婴儿血管瘤的临床疗效及安全性 ［J］.中华皮肤科杂志，2012，45 （7）：466－469.

［14］钟淑霞，陶育纯，周俊峰，等.不同剂量普奈洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效评价 ［J］.吉林大学学报：医学版，2014，40 （4）：880－883.